Читайте данную работу прямо на сайте или скачайте

Скачайте в формате документа WORD


Все об антигенах

 L[+]

 ш0.8

   фев. 2000г.

                           2"АНТИГЕНЫ"

   Чужеродные для данного организма соединения,  способные выз-

вать иммунный ответ, получили наименование антигенов.

   Антиген в  дословном переводе означает "противорот".  Это не

противоположность гена (термин неудачный).

    _ 1Антигены - это вещества ., которые при парентеральном введении

 1в организм позвоночных вызывают иммунную реакцию (развитие  гу-

 1морального или клеточного иммунного ответа - ИО), а также взаи-

 1модействуют с продуктами этой реакции - антителами или 3  1Т-килле-

 1рами 0.

   (Как мужчину нельзя назвать мужем, пока у него нет жены, так

и  АГ нельзя назвать АГ-ом,  пока на него не получена антисыво-

ротка.)

   В процессе эволюции наблюдается, с одной стороны, совершенс-

твование функциональной полноценности белка,  а с другой, - ин-

дивидуализация, обеспечивающая отличие от белков других видов.

    2Антигенные детерминанты  0- участки антигена,  которые взаимо-

                             действуют с антителами.

   Например, некий  белок  человека  отличается от аналогичного

белка обезьяны по одной аминокислоте,  т.е. имеет одну антиген-

ную детерминанту и запустит один вид ИО. Будучи введенным в ор-

ганизм свиньи различия большие (допустим,  по 5 участкам) - бу-

дет 5  разных  типов антител;  при введении в организм курицы -

еще больше; в организм крокодила - меньше, т.к. у пресмыкающих-

ся слабый ИО.  Т.е. есть некий максимум получения различных ан-

тител.

    2Валентность 0 определяется количеством и качеством  антигенных

детерминант (участков антигена, которые взаимодействуют с анти-

телами).

    Рис.

    Количество антигенных  детерминант зависит от структуры моле-

кулы и от ее размера.

    Например, на молекуле тиреотропина (М.680кД) более 40  детер-

              минант, на молекуле яичного альбумина (М. 42кД) ми-

              нимум 5 детерминант,  на молекуле дифтерийного ток-

              сина (М. 70кД) - минимум 8 детерминант.

    Расстояние между антигенными детерминантами  должно  быть  не

менее 10 нм.

    2Суперантигены 0 представляют  собой особую группу АГ-ов,  спо-

собных вызывать активацию групп клонов Т-лимфоцитов (и В-лимфо-

цитов) в дозах,  на несколько порядков меньших, чем эффективные

концентрации известных митогенов. /2637к/

   От митогенов  суперАГ  отличаются  зависимостью от вспомога-

тельных клеток, так как распознаются Т-клетками лишь в ассоциа-

ции с Ia-молекулами, а также способностью индуцировать пролифе-

рацию только клонов Т-лимфоцитов,  которые экспрессируют Т-кле-

точный  рецептор,  содержащий  продукты определенных V-бета-се-

мейств (V 7b 0 TCP).  Если обычные АГ индуцируют пролиферацию 0,01%

пула Т-лимфоцитов, суперАГ - 20%. /2637к/

   В силу этих свойств суперАГ в настоящее время рассматривают-

ся как этиологические факторы различных заболеваний,  сопровож-

дающихся поликлональной активацией или делецией (апоптозом) ог-

раниченного репертуара (рестрицированными Vбета-генами) регуля-

торных Т-клеток. /2621к/99/

   В настоящее время известны многие Т-клеточные суперантигены.

(См. табл.)

    4СуперАГ могут быть

    4- экзогенного и

    4- эндогенного (эндогенные ретровирусы,  длинные терминальные

      4повторы,  минорные транстлантационные АГ,  интегрированные

      4участки, псевдоАГ и др.) происхождения. /2621к/99/

    _Негативные последствия

   В зависимости от того,  какой тип  представляет  собой  V-бе-

та-цепь, последствия  могут  иметь различный исход:

   - аутоиммунные болезни

      4(экспансия супрессированных в норме аутореактивных  Т-кле-

      4ток)

    5- чрезмерная активация Тх,

   - иммунодефициты (активация Тs),

   - онкогенез. /2460к/

   - Суперантигены   могут  способствовать  массовой  активации

     Т-лимфоцитов к продукции цитокинов, которые в определенных


                                - 2 -

     ситуациях  _могут приводить к шоку .. /2460к/95/

   СуперАГ могут  способствовать одновременному синтезу цитоки-

нов.

   - Может значительно повыситься уровень  _ИЛ-4, ИЛ-6 . и снизить-

     ся уровень ИЛ-2. /2621к/99, 2742к/

   - Действие энтеротоксинов сопровождается усиленным  синтезом

     гамма-ИФ и ИЛ-2, а также экспрессией рецепторов к этим ци-

     токинам на Т-клетках. Высокие концентрации  _ИЛ-2 . опосредуют

     такие симптомы,  как  _лихорадочное состояние, тошноту, рво-

      _ту, понос .. /2856к/96/

   - АГ  Мycoplasma  arthritidis (МАМ),  экзотоксин Pseudomonas

     aeruginosa (РЕ) вызывают повышенный синтез  _ИЛ-1 ..

   - Некоторые  онкогенные вирусы,  суперАГ NP вируса бешенства

     индуцируют  _делецию  определенных  клонов  Т-лимфоцитов .  (с

     экспрессией ТСР N-бета 2, -6, -7, -8,3 и 14). /2856к/

   - "Мышиный" токсин чумной  палочки  индуцирует   _пролиферацию

     тимоцитов, во много раз превосходящую действие ФГА (=фито-

     гемагглютинина). /2856к/

    4Активация Т-клеток суперАГ-ми отличается от активации обычны-

 4ми антигенами тем, что после их процессинга в АПК они связывают-

 4ся с  бета-цепью  Т-клеточного рецептора,  разнообразие которого

 4ограничено 50 вариантами у человека и  20  вариантами  у  мышей.

 4Последнее позволяет им активировать различные Т-клеточные клоны.

 4Т-лимфоциты в ответ на суперантигены могут быть активированы ли-

 4бо к продукции ИЛ-2,  гамма-ИФ,  ФНО (Тх1),  либо к синтезу ИЛ-1

 4/?/ и ИЛ-10 (Тх2),  а в ряде ситуаций вызывать с помощью включе-

 4ния  апоптоза  гибель  Т-клеток,  имеющих  одинаковую  бета-цепь

 4Т-клеточного рецептора. /2460к/

    1Структура суперантигенов

    5СуперАГ имеют  высокую  гомологию  аминокислотных последова-

 5тельностей  с  так  называемыми  молекулярными  шаперонами  или

 5стресс-белками  млекопитающих.  Молекулярные  шапероны являются

 5важными факторами антигенной презентации,  укладки de novo син-

 5тезированных  белков,  внутриклеточного транспорта и сортировки

 5белковых компонентов,  синтез которых многократно увеличивается

 5при стресс-реакциях соматических клеток.  Один из этих белков -

 5инвариантная цепь,  функциолниурющая в АПК, имеет большую гомо-

 5логию  антигенной последовательности с указанными выше суперан-

 5тигенами. /2621к/99/

   Иммунологическими свойствами всех суперАГ являются:

    41) их  способность  связываться  с  молекулами HLA II класса

 4прямо на поверхности клеток  без  предварительного  процессинга

 4суперАГ в АПК;

    42) способность суперАГ стимулировать  взаимодействие  АПК  с

 4Т-клетками, антигенраспознающие  рецепторы  которых  кодируются

 4определенными аллелями V-бета генов (независимо  от  конкретной

 4АГраспознающей специфичности  альфа-бета-гетеродимерного рецеп-

 4тора Т-клеток);

    43) суперАГ стимулируют пролиферацию 30-40% репертуара Т-кле-

 4ток, вызывают делецию обширных популяций клеток, тогда как дру-

 4гие АГ стимулируют активацию лишь 1% Т-клеток;

    44) суперАГ стимулируют синтез и продукцию  провоспалительных

 4цитокинов макрофагами и гранулоцитами. /2621к/99/

    4Активация Т-клеток  суперАГ-ми  происходит  через связывание

 4одинаковых бета-цепей Т-клеточного рецептора (аллельное  разно-

 4образие их ограничено 50 вариантами у человека) и сопровождает-

 4ся продукцией ИЛ-2, гамма-ИФ, ФНО-альфа (Тh1) либо ИЛ-4 и ИЛ-10

 4(Th2), а в ряде случаев индуцируется апоптоз. /2621к/99/

                       ПРИРОДА АНТИГЕНОВ

             Химические классы антигенов /7330/87/

──────────────────┬───────────────────────────────────────────

Природа антигенов │                Примеры

и не антигенов    │

──────────────────┴───────────────────────────────────────────

 2Суперантигены 0 (активируют 20% Т-лимфоцитов) 2:

- Микробного        - некоторые АГ стрептококков /2621к/99/,

  происхождения     - суперАГ микоплазм /2460к/,

                    - Мycoplasma  arthritidis  (=МАМ ── 76 0

                      хронический артрит у грызунов) /2742к/

                    - онкогенных вирусов,

                    - нуклеопротеин вирусов бешенства

                    - ВИЧ /2460к/95/

                    - АГ ряда ретровирусов. /2621к/99/


                                - 3 -

  -- токсины        - стафилококковый экзотоксин В. /2333к/96/

     микробов       - "мышиный токсин" чумной палочки. /2637к/

                    - экзотоксин Pseudomonas aeruginosa (=РЕ)

                      /2856к/

                    - эндо- и экзотоксины некоторых кишечных

                      энтеробактерий (Y.enterocolitica,

                      Klebsiella pneumoniae)

──────────────────────────────────────────────────────────────

 2Антигены 0 (с достаточно жесткой структурой;

          обычно поливалентные с 10-20 и более эпитопами;

          активируют 0,01% Т-лимфоцитов) 2:

Белковые комплексы:

- Нуклеопротеиды    Волчаночный эритрематозный фактор

- Гликопротеиды     Антигены группы крови  системы АВН

  (=ГП,=gp)

- липопротеиды (ЛП) Компоненты клеточной мембраны

Белки (преимущественно с М. более 10 Кд):

                    Сывороточные белки, ферменты, микробные

                    токсины; наиболее иммуногенными являются

                    гамма-глобулины /6599/94/.

                    Гормоны (инсулин), поли-L-лизин, капсулы

                    бактерий (сибиреязвенных бацилл)

                     4Исключение: ряд белков с М. менее 10 кД

                     4(инсулин с М.3,8 кД)

Полисахариды (ПС)   Капсулы бактерий

из разных моносахаров

ЛПС                 Компонент клеточной стенки Г- микробов

Органические        Динитрофенол, фенилорзонат (особенно с

вещества            ароматическими кольцами)

Синтетические

соединения          Поли- 7a 0-аминокислоты и др.

──────────────────────────────────────────────────────────────

 2Гаптены 0 -           низкомолекулярные вещества,  которые будучи

                    связанными  с  соответствующим   носителем,

                    способны вызвать иммунный ответ. Например,

- лекарственные

  вещества,

- органические      Олигосахариды,  липиды,  НК (ДНК,РНК)

  вещества          пептиды, состоящие из 7-15 аминокислот

- неорганические    бром, иод,

  соединения

- Металлы           Никель

──────────────────────────────────────────────────────────────

Слабые антигены     - коллаген (+ его продукт - желатин)

                    - протамины

 2Не являются АГ:

- Гомополимеры      - Декстран (М. 100 кД)

  углеводов         - маннаны

                    - леваны

- Белки:            - Гомополимеры белков

                    - Белки, состоящие из правовращающихся (Д)

                      аминокислот

                    - короткие пептиды (с М. менее 10кД),

- Липиды, не обла-

  дающие жесткой

  структурой

- Низкомолекулярные - неорганические соли, аминокислоты,

  соединения          моносахариды

──────────────────────────────────────────────────────────────

   Примечание: чем  более  сложную  пространственную  структуру

               имеет биомолекула, тем выше ее антигенные свойс-

               тва. /2854к/99/

                       2СТРУКТУРА АНТИГЕНОВ

   Антигенные детерминанты белка образуют  некие   _петлеобразные

подвижные структуры. /6159/92 от./

  0 0_  2эпитоп  0-  участок антигена,взаимодействующий с антителом

   V 5-- 0  2паратоп 0 - участок АТ,  взаимодействующий  с антигенной

   │             детерминантой.

   Объем антигенных детерминант составляет  примерно  2-3  нм 53 0,

протяженность -  2-4  нм.  Полипептидная цепь такой длины соот-


                                - 4 -

ветствует 7-15 аминокислотным остаткам,  углеводная цепь - при-

мерно 6 моносахаридным остаткам.

   Эпитоп гибок, что позволяет "подогнать" конфигурацию конфор-

мационного эпитопа к структуре активного центра антител.  Таким

образом в процессе ИО  _растет аффинность АТ ..

    4Взаимодействие АГ и АТ (сайтов эпитопа и паратопа)

       41. электростатическими силами

       42. гидрофобными связями

       43. водородными связи

       44. силами  Ван-дер-Ваальса 0  4(основанные  на  взаимодействии

          4электронных облаков). 0

                       2СВОЙСТВА АНТИГЕНОВ

    2Антигенность 0 - способность вызывать иммунную реакцию  (зави-

                  сит от свойств антигена и Ir-генов.  Наиболее

                  антигенными принято считать те, которые нахо-

                  дятся за физиологическими барьерами. /2300к/

   -  2Толерогенность 0 - свойство угнетать иммунный ответ. /2300к/

                  Индуцируется при  введении высоких доз белков

                  и ПС.

   -  2Иммуногенность 0 - способность  вызывать ИО  - синтез АТ или

                  формирование специфических Тк.  /1823/ Если у

     АГ разнообразные детерминанты, то внутри молекулы устанав-

     ливается определенная иерархия детерминант (явление   _имму .-

      _нодоминантности .), т.е.  в спектре образующихся АТ преобла-

     дают АТ к данной детерминанте. /2800к/

     Имуногенность зависит от следующих факторов.

   1)  _Степень чужеродности . вещества (чем больше  филогенетичес-

      кое различие между донором и реципиентом, тем сильнее им-

      мунный ответ);  (сходство в  строении  чужеродного  АГ  с

      собственными циркулирующими в организме веществами делает

      АГ слабым иммуногеном);

   2)  _Молекулярная масса . (М.  >8-10 кД).  С повышением полимер-

      ности белков повышается их иммуногенность (до  определен-

      ного  предела);  т.е.  ИС реагирует на определенную длину

      молекулы.

   3)  _Структура антигена ..

      - Клеточные АГ сильнее, чем гуморальные.

      - Заряд - >

      - Наличие "ароматических  колец"  (тир,  фен).  Например,

        психотропные препараты ── 76 0 быстрое "привыкание" ── 76 0 от-

        сутствие эффекта ── 76 0 аллергический компонент. Лицам без

        ИД   лекарственные  препараты  с  сильными  антигенными

        свойствами применять не следует.

      - Соотношения степени гидрофобности-гидрофильности.

      - Жесткость  (нерастворимые  более  иммуногенны).  "Жест-

        кость" молекулам придают углеводные компоненты.

   4) Иммунореактивность организма.  Людям с ИД можно назначить

      иммуногенные лекарственные препараты.

   5) Доза введения /7571/86/:

      -- малые дозы вызывают слабый ИО,  но с большей аффинностью АТ

      -- средние дозы - нормальный ИО (1 мг)

      -- большие дозы могут вызвать иммунотолерантность

   6) Способ введения - иммунизации (вакцинация и  пр.  с  адъ-

      ювантами или без них)

      -- в/мыш.,

      -- в/кож.(АГ накапливается в ЛУ)  1(Внутрикожно  хуже,  чем

          1в/мыш. /2112к/) 0

      -- п/кож.  (медленно рассасывается),

      -- в/бр.  (во избежание ИК-ых осложнений),

      -- внутрь ЛУ,

      -- в/в (при этом АГ быстрее всего накапливается в  печени

         и селезенке);

      -- интраназально,

      -- интрабронхиально, интратрахиально, интрапульмонарно;

       3Адъюванты 0 (adjuvantis  - вспомогательный) - компонент им-

      мунизируемого препарата, необходимый для более длительно-

      го  сохранения  в  организме  в месте введения (например,

      алюминиевые квасцы),  усиления иммуногенности АГ  (напри-

      мер, полиионы). Кроме того, адъюванты могут стимулировать

      фагоцитоз и митогенную активность лимфоцитов.

      Адъювант может быть с иммуностимулятором (БЦЖ, тималином,


                                - 5 -

      ЛПС и др.);  тогда он называется  1полным 0.  (См. тему "Био-

      технология. Биопрепараты")

    2Аллергенность 0 - это   способность   индуцировать  повышенную

                   чувствительность у  предрасположенных  лиц и

                   вызывать у них аллергическую  реакцию  после

                   сенсибилизации. /2300к/

    2Специфичность 0 определяется взаимодействием антигена только с

                 комплементарными ему антителами или рецептора-

                 ми лимфоцитов определенного клона.

    -  3Сингенные  2АГ 0 - генетически  идентичные   (у  однояйццевых

                    близнецов);

    -  3Аллоантигены 0 - АГ 1,   0характерные для 1  0одного вида 1 (видоспе-

                   1цифические, аллогенные) 0, например, АГ главно-

                  го комплекса гистосовместимости (ГКГ).

                  Характерны для  1белковых 0 антигенов.

      -- Тканевые (общие для определенного вида тканей).

      -- Органные (общие для определенного органа).

      -- Клеточные  (общие для определенного вида клеток) - см. CD

      -- АГ органелл (общие для определенного вида органелл).

          4Выявлен белок комплекса Гольджи,  специфичный для гры-

          4зунов /2454к/ 0

      -- АГ отдельных молекул

      --  3Изоантигены 0 - групповые  (АВН,  HLA  ...  )  Например,

                    пневмококки  делятся  на  4  группы  по АГ,

                    эритроциты человека на 4 группы по  системе

                    АВН,  на  3 группы по системе Келл-Келлано,

                    на 2 группы по резус-фактору (R+,R-); анти-

                    гены HLA.

    -  3Гетероантигены 0 - антигены, общие для разных видов животных,

                  микроорганизмов, растений;

                  По природе являются обычно  1липидами и полиса-

                   1харидами 0. (Например, АГ Форсмана)

       2АГ Форсмана 0 - это гетерогенные АГ (не видоспецифические).

                    Подобны АГ группы крови А.  Являются обычно

      липоидами и ПС-ми.  Встречается  в  составе  гликолипидов

      клеточной мембраны и ГП различных жидкостей (гаптен - це-

      рамидпентагексоид - 83-7.53.53). Обнаружен у многих видов

      животных и растений.

       4Если кролика проиммунизировать почками морской свинки, то

       4АТ связываются с АГ других органов морской свинки,  эрит-

       4роцитов козы, тканями лошади, кошки, собаки, лисицы, тиг-

       4ра,  льва,  мыши,  черепахи,  некоторых видов птиц (кур и

       4др.), бактерий (сальмонелл), рыб, растений.

      Форсман-негативными являются человек,  обезьяна, кролики,

                                   крысы, утки.

      АГ Форсмана  термостабильны (при кипячении).  Получают из

      клеток после обработки этанолом (растворяются в спирту).

    -  3Ксеноантигены  0- чужеродные (АГ иных видов)

                         2ВИДЫ АНТИГЕНОВ

    Антигены можно разделить на виды по нескольким критериям.

   I.

   1)  2гуморальные 0 (внеклеточные)

   2)  2клеточные 0 (мембранные,  ядерные,  цитоплазматические). На

                  ядерных клетках порядка  7000  тысяч  молекул

                  НLA (на клетку).

   3)  2стромальные 0 - антигены коллагеновых,  эластических и дру-

                  гих волокон.

   II.

   1.  2Тимусзависимые 0  (Т-зависимые),  вызывающие  ИО с участием

      Т-лимфоцитов (хелперов) и стимулирующие синтез  1Ig M и G 0;

      Т-зависимыми антигенами активируются  В 42 0-лимфоциты.

      - клеточные (аллогенные,ксеногенные),

      - вирусные,

      - глобулярные белки,  полипептидные молекулы);

   2.  2Тимуснезависимые 0 (не требующие участия Т-хелперов),

      стимулирующие синтез  1только Ig M 0.

      Т-независимыми антигенами активируются  В 41 0-лимфоциты.

      Примеры.

      - Полисахариды (ПС пневмококка III типа), конъюгаты поли-

        сахаридов с бактериями),

      - ЛПС,


                                - 6 -

      - АГ чумных бактерий,

      - различные полимеры - декстран,  леван,  повинилпиролли-

        дон;  флагеллин, агрегаты белков регулярного строения

      - и др.;

    5а) TI-1 (от T-cell-independent response):

       5- конъюгаты динитрофенила (ДНФ) или тринитрофенила  (ТНФ)

         5с ЛПС, с антигенами бруцелл или стрептококков;

       5На АГ ТI-1 отвечают незрелые В-лимфоциты,  и требуют лим-

       5фокинов (ИЛ-2,4-?). /7074/

    5б) ТI-2:

       5- конъюгаты ДНФ или ТНФ с фиколлом или дектраном,

       5- пневмококковый полисахарид типа III.

       5На АГ ТI-2 отвечают зрелые В-лимфоциты,  и требуют медиа-

       5торов АПК (ИЛ-1).  Антигены ТI-2 являются плохими иммуно-

       5генами у детей до 2-летнего возраста (т.к. требуют зрелых

       5клеток-?). /7074/

   III.

   1)  2линейные 0, экспрессирующиеся функционально или онтогенети-

                чески  упорядоченно  (Mac-1,2,3;CLA...);  Боль-

                шинство АГ.

   2)  2"скачущие" 0,  экспрессирующиеся на совершенно разных  тка-

                нях,  распределенных неоднородно,  часто меняю-

                щихся во  время  миграции  клеток  (АГ  Форсма-

                на,ТСА,Ia-белок -?...).

   IV.

   1)  2постоянно присутствующие 0 (АВН,HLA I,Rh,Kk ...)

   2)  2временно присутствующие  0(HLA II, эмбриональные, патологи-

                     ческие, беременности, АГ периода лактации)

   V.

    21) ЭКЗОГЕННЫЕ 0 (см. ниже)

    22) ЭНДОГЕННЫЕ  ( 0аутологичные;  аутоантигены 2) 0  -  собственные

компоненты (АГ), вызывающие активацию ИО.

    а) "Патологические" аутоАГ

        - холодовые

        - продукты повреждения тканей

          -- лучевые

          -- ожоговые

        - Белки теплового шока.

           _ 5Чапероны . - белки, относящиеся к семейству белков теп-

                      5лового шока. Встречаются при различных ин-

           5фекционных заболеваний.  Вызывают  образование  соот-

           5ветствующих антител (аутоАТ). /2556к/94/ 0

        -  4Акустический шум вызывает выход АГ в кровь (сердечных

           4и др.)  0── 76 4 повышение проницаемости мембран; повышение

           4числа 0  4колоний Е.с.  в посевах ЛУ,  селезенки, печени.

    б) Нормальные (естественные) - нормальные компоненты  орга-

                    низма, которые взаимодействуют с /постоянно

                    синтезирующимися/ регуляторными антителами.

       - Групповые АГ крови /А,В/ и антигрупповые антитела.

       -  3Неоантигены 0,  появляющиеся при конформационных перест-

                       ройках молекул (антигенные  детерминанты

         активных центров проферментов, МАК комплемента и пр.)

         ── 76 0 АТ к активным факторам свертывания.

       - АГ забарьерных органов (АГ хрусталика  глаза,  нервной

         ткани и др.)

         АутоАГ, в норме не стимулирующие  ИС,  могут  вызывать

          _ 1аутоиммунные заболевания . 0.  Например,

         --- повышенная экспрессия фосфатидилсерина на наружном

             листке ЦПМ (антифосфолипидный синдром);

         --- АГ забарьерных органов;

         --- инфекционное заболевание,  вызванное штаммом  мик-

             рорганизмов, имеющих АГ, перекрестные с антигенами

             человека.

    -  3Стадиоспецифические 2  0антигены (эмбриональные, регенератор-

                          ные, "старческие",   появляющиеся   в

      процессе лактации, беременности, "секс"-антигены (иммуни-

      зация  самок  кожей  сингенных  самцов),филогенетические:

      [антигенные  свойства  тканей повторяются в ходе развития

      потомков;  в опыте Кричевского показано,  что  антигенные


                                - 7 -

      различия головастика и тритона меньше,  ччем взрослях ля-

      гушек и тритона].

       4В процессе регенерации печени происходит изменение ее ан-

       4тигенных свойств. Противотканевые АТ стимулируют пролифе-

       4ративные  процессы.  (19S-АТ  определяют феномен усиления

       4при трансплантации органов, 7S антитела - угнетение.) 0

    -  3Дифференцировочные 0  антигены  [HLA - это не дифференциро-

      вочные, а общие антигены.] -  1Cм. ниже.

                  ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫЕ АНТИГЕНЫ

   Д 1ифференцировочные 0 антигены (АГ,  характерные для отдельного

вида тканей, клеток, органелл и пр.).

   - тканей/органов (изоАГ, например, групп крови)

   - опухолевые (белковые или ГП) - Т, Тn

   - пищевые  АГ (большинство АГ гидролизуется пищеварительными

     ферментами и теряет свою антигенность).

   - неоАГ (при активации ферментов)

   Дифференцировочные антигены  по номенклатуре ВОЗ дается наз-

вание СD - кластеры  дифференцировки  -  и  порядковые  помера.

СD-антигены являются заякоренными трансмембранными белками.

   Ряд поверхностных молекул лимфоцитов,  которые тоже являются

дифференцировочными антигенами, не включают в список CD антиге-

нов (антиген-распознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов, мембран-

ные иммуноглобулины В-лимфоцитов). /7181/95/

   ЧЕЛОВЕКА - ОКТ (Orthо Diagnostics system /Ine-?/,США)-МАТ.

               СD (cell differentiation) /7388/

                _СD (Сluster of Differentiation) ..  Каждый АГ  ха-

                  рактеризуется  кластером антител и ему припи-

                  сывается СD-номер. /1575к/90/

                 5Т, Leu (Leu2 - Тк; Leu3,Leu8 - Тх;Leu7 - ЕКК)-?

    5МЫШИ -  Lyt (1- Тх;1,3-Тs), Leu

    5Т2, Т3 - рецептор для антигена, Т4 - Тх, Т5, Т6, Т7, Т8 -Тs.

              Основные дифференцирвочные антигены

             (Номенклатура антигенов СD от 1993г.)

───────────────────────────────────────────────────────────────

 АГ,МАТ     │   Распределение   │           Функции

───────────────────────────────────────────────────────────────

CD1a,1b,1c   Тимоциты, клетки    Гомологичны HLA I класса

gp49,45,43   Лангерганса (=ДК),  (3 варианта  7a 0-цепи)

  = 7a 0-цепь    часть В-лимфоцитов  Маркер ранней фазы созревания.

    7b 0-цепь                         7b 02-микроглобулин

                                 (=Т6; МАТ - ОКТ6,NA134)

 _CD2 .  gp50     _Т-клетки ., ЕКК,       _Рецептор для ЭБ (эритроцитов

 с/с Ig       _тимоциты .,            _барана .)

             большинство         Т-лимфоцитов (LFA-2)

             тромбоцитов,        Принимает участие в неспециф-ой

             на моноцитах /?/    активации ранних тимоцитов  (до

                                 появления антигенных рецепторов)

                                 (=Т11,ЕR, МАТ - ОКТ-11,Leu5)

 _CD3 .  20кД    Т-клетки            Часть рецепторного комплекса для

 с/с Ig-?    зрелые,             антигенов. (=Т3;МАТ - ОКТ3, Leu4)

             кл.Пуркинье          _(СD3+,CD56-) -маркер Т-лимфоцитов

                                 Состоит из 3 цепей:

                                       7п 0 - ГП 25-29 кД

                                       7в 8 - 0 гидрофобный белок, 19кД

                                       8ю 0 - ГП 20кД

                                 [Др.-  7a 0-51 кД;  7b 0 - 43; 7п 0 - 55кД)]

 _CD4 . 59 кД     _Т-хелперы .,          Взаимодействие с HLA II класса,

 с/с Ig      моноциты,           ВИЧ-рецептор (=Т4;

      5Др.: 0    3% В-лимфоцитов     МАТ - ОКТ4,Leu-3а)

    5- gp67 0    (2/3 периферических (Гены относятся к суперсемейству

             Т-лимфоцитов)       генов иммуноглобулинов)

              5Др. - присутствует

              5на всех зрелых клет-

              5ках.

CD5  gp67    Т-,часть В-клеток       ?(=Т1;МАТ - ОКТ1,Leu 1)

CD6  gp100   - " -,тимоциты                   ?

    (gp120)  Присутствует на всех

             зрелых Т-клетках и

             на опред.части пери-

             ферических В-лимф-ов

 _CD7 .  gp40    Т-клетки,тимоциты   Рецептор для Ig М (Fc 7ь 0R)

                                 Первый антиген протимоцитов

                                 (Критерий диагностики острых


                                - 8 -

                                 Т-клеточных лейкозов);

                                 (МАТ-WT1,3А1)

 _CD8 . 32/22     _Т-киллеры .,          Взаимодействие с HLA I класса

 с/с Ig       _Т-супрессоры .        (рецептор HLA I);(=Т8; МАТ-ОКТ8,

                                 Leu-2а)

             (на 1/3 перифери-   Гены внеклеточных 2 доменов

             ческих лимфоцитов)  гомологичны  генам доменов Ig.

CD9 gp 24    Моноциты,пре-В-клетки            ?

             тромбоциты

CD10  100    Пре-В-клетки,грану- Нейтральная эндопептидаза.

             лоциты, лимфоидные  Антиген, выявляемый при острой

             предшественники     лимфоцитарной лейкемии

                                 (=СALLA; МАТ - J5)

CD11а 180    Лейкоциты            7a 0-цепь LFA-1 (молекулы адгезии)

CD11b 155    Мф,ЕКК,миелоидные   CR3-рецептор (для С3bi), Мо-1,

             клетки, Т-subset 7    a 0М-цепь интегрина СD 11b/18,

              _моноциты .,гранулоциты ICAM-1 (=ОКМ1; МАТ - Мас-1)

CD11с 150    Тканевые макрофаги, СR4, 7a 0Х-цепь интегрина СD 11с/18

             дендритные клетки,  (МАТ - 3,9, КВ23)

             гранулоциты, ЕКК,

             часть В-лимфоцитов

СD13  150    Моноциты,гранулоциты Аминопептидаза N

                                 В присутствии  МАТ к АГ проис-

                                 ходит активация клеток

CD14         - " -,ЭК            (МАТ - Мо-2, UCHM1)

 _CD16 . 50-65   Гранулоциты,  _ЕКК .,   Fc 7п 0R типа 3 (с низкой аффин-

             Т-subset,макрофаги  ностью)

             большие грануляр.лф (МАТ - Leu11)

СВw17        Гранулоциты, моно-  Лактозилцкрамид

             циты, тробоциты

CD18   95    Лейкоциты            7b 0-субъединица (цепь) интегринов

                                 CD11а,b,с/CD18 = ICAM

 _CD19 .   95     _В-лимфоциты .         sIg M-ассоциированная молекула

                                  _(маркер В-лимфоцитов)

                                 (=Вр95,В4; МАТ - В4,Leu-12)

 _CD20 .   35     _В-лимфоциты .         Антитела к CD20 вызывают про-

                                 лиферацию клеток

                                 (=Bp31,B1;МАТ-B1,Leu-16)

 _CD2 .2         Зрелые В-клетки,    Поверхностный Ig - ?

             цитоплазма незрелых (=Bp135; МАТ - ТО15,RFB4)

             В-клеток

 _CD21 .  140       -"-              СR2 (рецептор для С3d),рецептор

                                 для  вируса   Эпштейна-Барра

CD23 7ф 0  45    Активированные       _Fc 7e 0R . II (низкоаффинный рецептор)

             В-клетки

CD23 7и 0  45    В-клетки,моноциты,               -

             эозинофилы,Т-subset

СD24 41/38   В-клетки,           Костимуляция  Т-хелперов-?

             гранулоциты

 _CD25  .  55    Активированные Т- и Низко-аффинный _ IL-2-рецептор

             В-клетки,макрофаги  ( 7b 0-цепь)

CD29  120    Многие типы клеток   7b 0-1-цепь интегринов, GPIIa

CD30         Относится к семейству рецептора ФНО (маркер лимфо-

             гранулематоза). Экспрессия СD30 повышена на Тх типа

             2 (есть на всех 3 типах). Клетки, экспрессирующие

             CD30, могут продуцировать гамма-ИФ. /2227к/96/

СВ31  140    Тромбоциты,моноциты, GPIIa

             гранулоциты,В-лимфо-

             циты, (Т-лимфоциты)

 _CD34 . 105-120 Ранние предшествен- Рецептор L-селектина (СD62L).

             ники гемопоэза       _Маркер миелоидных и лимфоци .-

                                  _тарных лейкозов.

CD35  220    Гранулоциты,моноци- CR1 (рецептор для С3в)

             ты,эритроциты,ДК,

             ТК,В-лимфоциты

СD40  40-50  В-лимфоциты, ДК     АТ к АГ блокируют активацию и

                                 пролиферацию В-лимфоцитов под

                                 действием Тх

CD41 120/133 Клетки тромбоцитар- GPIIb/IIIa,GPIIb

             ного ряда

CD44 200/220 Лейкоциты,          Pgp-1,рецептор гиалуроновой

    /180/190 эритроциты          кислоты, HCAM

   gp 80-95  головной  мозг      Рецептор хоминга /7293/

 _CD45 . 180-220 Лейкоциты           Общий лейкоцитарный антиген

                                 (Семейство родственных ГП на


                                - 9 -

                                 лейкоцитах)

                                 Клетки CD4+/СD45+ идентифици-

                                 рованы как  _индукторы супрессоров

CD46                             Мембранный ингибитор C3 и С4

CD49a 210    Тромбоциты          VLA-1, ( 7a 01-цепь интегринов)

CD49b 160    Тромбоциты          VLA-2, ( 7a 02-цепь интегринов),GPIa

CD49c 125    Тромбоциты          VLA-3, ( 7a 03-цепь интегринов)

CD49d 150/   Моноциты,Т-лимфо-   VLA-4, ( 7a 04-цепь интегринов),

      80/70  циты, тимоциты,     рецептор для фибронектина,

             В-лимфоциты,        рецептор VCAM (CD 106)

             клетки Лангерганса

 _CD49е . 135/   Тромбоциты          VLA-5, ( 7a 05-цепь интегринов),

      125                        рецептор фибронектина

CD49f 120/25 Тромбоциты          VLA-6, ( 7a 06-цепь интегринов),

             Т-лимфоциты         рецептор ламинина, GPIc

CD50  121    Лейкоциты           ICAM-3

CD51/61      Тромбоциты          Рецептор витронектина, 7 b 03-цепь

     21-28                       интегринов, GPIIIa

CD52         Лейкоциты

CD54  90     Многие типы клеток  ICAM-1 (маркер рекрутирования

                                 Т-клеток)

CD55         Лейкоциты           ФУР (DAF) - фактор, ускоряющий

                                 расщепление С3- и С5-конвертаз

                                 комплемента

 _CD 56        NK-клетки           Маркер ЕКК (СD56+ CD3-; N-CAM)

CD58 40-65   LFA-3               Лейкоциты, лиганд CD2

CD59                             C5b-8-связывающий белок

CD62E 115    Эндотелиальные      Е-селектин,  ELAM-1, рецептор

             клетки              CD15s

CD62L 75-80  Предшественники     L-селектин, LAM-1, LECAM-1

             гемопоэза,лимфоциты,

             моноциты,гранулоциты

CD62P 150    Активированные      Р-селектин, PADGEM

             тромбоциты, эндоте-

             лиальные клетки

СD64   75    Моноциты            Рецептор Fc 7g 0 IgG типа I (Fc 7g 0RI)

CD71         Пролиферирующие     Рецептор трансферрина

  gp90-95    клетки, моноциты,

  gp43/39    эритроидные пред-

   p69       шественники

СD72                             ???

СВ73  p69    Т- и В-клетки       Экзо-5'-нуклеотидаза

CD74         В-лимфоциты,        HLA II-ассоциированная инвари-

 gp41/35/33  моноциты            антная цепь, LN2

CDw75  -     Зрелые В-лимфоциты,  7a 0-2,6-сиалилтрансфраза, LN1

CD102  60    Многие типы клеток  ICAM-2, рецептор CD 11a/18

CD106        Эндотелиальные      VCAM-1, рецептор CD 49d/29

    100/110  клетки

CD107a 110   Тромбоциты          LAMP-1

CD107b 120      - " -            LAMP-2

СDw116 75-85 Миелоидные пред-    Рецептор ГМ-КСФ

             шественники,моноци-

             ты, макрофаги

 _CDw119  . 90   ЕКК,Т-, В-лимфоциты Рецептор 7 п 0-интерферона

 _CD120а  . 55   Т- и В-лимфоциты    Рецептор для ФНО-55 кД

 _СD120b  . 75   Т- и В-лимфоциты    Рецептор для ФНО-75 кД

 _CDw121a . 80   Т-лимфоциты         Рецептор для IL-1 типа 1

                                 (IL-1R1)

CDw121b 68   Т-лимфоциты,грану-  Рецептор для IL-1 типа 2

             лоциты,предшест-    (IL-1R2)

             венники гемопоэза

 _СD122  .  75   Активированные      Рецептор IL-2-75кД (IL-2Rb)

             лимфоциты,моноциты,

             часть покоящихся

             Т-лимфоцитов

CDw124 140   Лимфоциты,моноциты, Рецептор IL-4 (IL-4R)

             предшественники

             гемопоэза

СD126   80   Т-лимфоциты,активи- Рецептор IL-6 (IL-6R)

             рованные В-лимфоциты,

             моноциты,тромбоциты,

             гранулоциты

CDw127  75   Т- и В-лимфоциты,   Рецептор IL-7 (IL-7R)

             макрофаги

CDw128 58/67 Гранулоциты         Рецептор IL-8 (IL-8R)


                                - 10 -

CDw130 130                       Рецептор IL-6 (IL-6R)

                                 gp1300 sig

───────────────────────────────────────────────────────────────

   Примечание: LFA - лимфоцитарный функцио-ассоциированный АГ

                ДК - дендритные клетки

               КСФ - колониестимулирующий фактор

               ФНО - фактор некроза опухолей

            c/с Ig - cуперсемейство иммуноглобулинов

   Например, CD4/CD8 = 2-2,5 = T4/T8 = OKT4/OKT8

              5Thy, Leu, Lyt и пр. - названия разных фирм?

   МАРКЕРЫ Т-ЛИМФОЦИТОВ - CD 3,4,8

                          (Тх - CD4; Тс - CD8; Тк - CD8)

   МАРКЕРЫ В-ЛИМФОЦИТОВ - CD19, CD20, CD72,

                 SmIg, СD  22  (СD  22  на  зрелых и незрелых).

                 /1575к/90/

   МАРКЕРЫ ЕКК - СD16, СD56.

                 ЕКК гетерогенны по своему поверхностному анти-

                 генному фенотипу.  СD16 имеется на  гранулоци-

                 тах, моноцитах, ЕКК. АГ HNK-1 имеется на неко-

                 торых больших гранулярных  лимфоцитах  в  виде

                 NKH-1. /1575к/90/

   Дифференцировочные АНТИГЕНЫ  МАКРОФАГОВ  -  CD  14,16,32,33,

                 63,64, HLA. /7181/95/

   АГ ЭРИТРОЦИТОВ.  У человека на эритроцитах имеются более 100

АГ, относящихся к 14 системам.  АГ АВО,  МN, Rh-Hr (+ у 85% лю-

дей),  VNSs, K (Келл), Jk (Kugg) Lu (Лютеран), Iui, Le (Левис),

Yk 5а 0 (Йорк), Cs 5a 0 (Кост-Стерлинг), Kn 5a 0 (Нопс),McC 5a 0 (Мак Коy), Gy 5a

(Грегори),  Нy (Холли),  Sc (Сцинна),  Сo (Коултон),  Yt (Кэрт-

райт), Wr (Райт), До (Домброк), Sd (Сид), Vel (Вил), Lan (Лэн),

Au (Оберже), Xg, Bg. /385/ Rh, Даффи, Lewis, Ii, P, Кел-Келано,

Miltenberger и др.  (Всего более 70 центральных АГ). /263/

    _АВО .. АГ АВО (Н) находятся на эритроцитах эпителиоцитах и ЭК.

/1993/ Один эритроцит несет 10 57 0 молекул А, 5х10 55 0 В-детерминант.

/261/  АГ А и В являются мукополисахаридными АГ-ми с М.  от 200

до 1000 кД.  Это единственная система  аллоАГ,  против  которой

постоянно присутствуют натуральные АТ (агглютинины).  /284/ Де-

терминантной группой АГ А является  альфа-N-ацетил-Д-галактоза-

минил-(1-3)-галактозой,  АГ  В - альфа-Д- галактозил (1-3)- га-

лактозой.  /259/ АГ АВО (Н) выделяются в слюну и другие  жидкие

среды организма. /1993/

    5Rh-АГ (См. лекуцию по иммунологии репродукции)

   АГ ТРОМБОЦИТОВ - ?

   АГ мозга - MRC OX-2, HLA (астроциты, макрофаги, лимфоциты),

              VLA-гликопротеины, GM1 - ганглиозид, GA1 лимфоци-

              тов и  миелина мышей;  GD3 - маркер активации или

              злокачественного перерождения  астроглии;  MAG  -

              ГП, связанный с миелином; SGGLs, гликопротеин Leu

              7, gp 50m gp55, gp 65, Thy-1 и др.

───────────────────────────────────────────────────────────────

                             2MHC=ГКГ

              (major histocompatibility complex;

             главный комплекс гистосовместимости)

   Понятие возникло в 40-е годы после устанволения генетических

законов совместимости  тканей  и обнаружения группы тесно сцеп-

ленных генов, различия по которым обусловливают наиболее резкую

несовместимость тканей при пересадках и наиболее выраженные ре-

акции отторжения.

    4[MHC - изоантигены,  которые при введении в аллогенный орга-

 4низм, вызывают состояние невосприимчивости. (в эмбрион-?)]

   АГ:

   1. трансплантационные (преимущественно 1 класса)

   2. определяют высоту иммунного ответа /ИО/ на те или иные АГ

      (Ir-гены ИО=immune response), т.е. это центральный аппа-

      рат функционирования иммунной системы (2 класса).

   Эту группу АГ можно рассматривать как "суперАГ", так как она

способна хорошо контролировать  индивидуальность,  антигенность

клеточной поверхности, функцию комплемента, а также спсообность

"запускать" и энергично развивать ИО на чужеродные АГ.  МНС яв-

ляется к тому же основной детерминантой предрасположенности или

устойчивости к болезням. /303/79/


                                - 11 -

   ГКГ имеется у всех позвоночных и многих  беспозвоночных  жи-

вотных.

   У разных животных он обозначается по-разному:

   HLA -(человеческий лейкоцитарный антиген) - у человека;

   Н-2 (Н-система) - у мышей (Н - histocompatibility - тканевая

совместимость);

   Н-1 - у крысы  [Ag B (H-1)];

   B - у курицы;

   DL-A - у собак;

   GPL-A - у морской свинки;

   СhLA - у шимпанзе;

   RhL-A - у макак-резусов;

   RL-A - у кроликов;

   SL-A - у свиней;

   Антигены, кодируемые  этими генами,  принадлежат к категории

аллоантигенов. /1790к/87/

   Содержание антигенов в клетках разных органов неодинаково.

   Практически каждая  ткань содержит АГ гистосовместимости,  в

первую очередь лимфоидные органы.

    5Если условно принять содержание Н-2 ангигенов у мышей

    5- в селезенке за 1,0 (МАКСИМУМ), то

    5- в ЛУ их содержание составит 0,7,

    5- в печени - 0,5,

    5- в вилочковой железе - 0,3 (столько же в легких, кишечнике,

      5надпочечниках),

    5- в почках - 0,1

    _ 5- почти нет антигенов гистосовместимости

      5-- на эритроцитах, в

      5-- сердце,

      5-- мозге,

      5-- семенниках,

      5-- скелетной мускулатуре. /1790к/87/

      5-- У человека молекул HLA мало в клетках головного мозга и

         5жировой ткани. /6505/

   У человека молекулы HLA на клетках появляются  на  6  неделе

беременности. /6505/

                               2HLA

  (human leucocyte antigens, лейкоцитарные антигены человека)

    4(имеются кроме лейкоцитов и на других клетках человека)

   У человека 23 пары хромосом.  АГ HLA кодируются  в  коротком

плече 6-ой хромосомы (у мышей - в 17-ой хромосоме), представле-

ны 4 классами полиморфных генов. Их более 90  5(внутриклеточные -

 5I  и  внеклеточные - II 0- ? 5). 0  Считается,  что HLA-cистема может

вместить 10 55 0-10 56 0 генов. /2855к/99/

    _I   класс .  включает локусы А, В, С;

    _II  класс . (D область) - сублокусы D, DR, DQ, DP;

    _III класс . - полиморфные гены.

    _IV  класс . - гены, связь которых с HLA только предполагается.

        4Короткое плечо 6 хромосомы

       ─х─────────────┬┬┬┬┬──────┤

    Центромера         HLA

                             4Классы

     ──┬──────────────────┬────────────┬────────┬──

                II             III          I

                D

                                            4I класс

                                     ┬───┬─────┬─────────┬

                                       В    С       А

  4II класс (D-область)

┬───┬──────────┬───┬───┬

  DP            DQ   DR

        DN DO

                            4III класс

                   ┬───┬────┬─────┬───┬───┬

                    C4b  С4а  ф.В  C2  ФНО


                                - 12 -

                         III класс HLA

   Гены:

   - компонентов комплемента С2, С4,фактора В,

   - ФНО,

   - 21-гидроксилаза /6464/

    4Гены также  полиморфны.  В  гаплоидном геноме имеется 2,  а,

 4возможно, даже 3 гена С4.  /6472/83/ Кодируемая  последователь-

 4ность фактора В расщепляется на 11 экзонов;  аминокислотные ос-

 4татки, образующие активный участок,  кодируются в  3  различных

 4экзонах, подобно другим сериновым протеазам. /6472/83/

   Гены III класса HLA регулируют В-клеточную дифференцировку и

продукцию антител. /2855к/

   Согласно данным XI Международного совещания по тканевому ти-

пированию

   - в локуле А кодируется более 20 антигенов,

   - в локусе В - более 50,

   - в локусе С - 10,

   - в локусе D:

     -- DP -  6,

     -- DQ -  9,

     -- DR - 24. /2855к/99/

   Не решен вопрос о происхождении HLA-Dw антигенов, выявляемых

с помощью гомозиготных клеток в реакции смешанной культуры лим-

фоцитов (МLC). Предполагается, что Dw-специфичности - результат

сложного взаимодействия генов HLA-D-региона. /2855к/99/

   Есть основания считать,  что сублокус  D  находится  в  т.н.

I-области, в которой расположены гены иммунного ответа, ответс-

твенные за его силу (Ir-гены;  от "immune response").  У  мышей

продукт  Ir  гена  обозначается как Ia-белок,  у человека - как

 _Ia-подобный белок ..

   Разные антигены  локуса A и антигены локуса B обладают выра-

женной перекрестной реактивностью (кросс-реактивностью).

    4В локусе А перекрестнореагирующими антигенами являются

    4- А1-А3-А-11-А36,

    4- А2-А28,

    4- А19-А29-А30-А31-А32-А33,

    4- А23-А24,

    4- А25-А26-А34-А66;

    4в локусе В:

    4- В5-В35-В15-В51-В52-В53

    4- В7-В13-В22-В27-В40-В73,

    4- В8-В14-В59,

    4- В12-В21-В49-В50. /2855к/

                        5НОМЕНКЛАТУРА HLA

───────┬───────────────┬─────────┬───────┬──────┬──────┬───────

 HLA-A │     HLA-B     │  HLA-C  │ HLA-D │HLA-DP│HLA-DQ│HLA-DR

───────┴───────────────┴─────────┼───────┴──────┴──────┴───────

А1      В5      В50(21) Сw1      │Dw1     DPw1   DQ1    DR1

А2      В7      В51(5)  Сw2      │Dw2     DPw2   DQ2    DR2

А203    В703    В5102   Сw3      │Dw3     DPw3   DQ3    DR3

А210    В8      В5103   Сw4      │Dw4     DPw4   DQ4    DR4

А3      В12     В52(5)  Сw5      │Dw5     DPw5   DQ5(1) DR5

А9      В13     В53     Сw6      │Dw6     DPw6   DQ6(1) DR6

А10     В14     В54(22) Сw7      │Dw7            DQ7(3) DR7

А11     В15     В55(22) Сw8      │Dw8            DQ8(3) DR8

А19     В16     В56(22) Сw9(w3)  │Dw9            DQ9(3) DR9

А23(9)  В17     В57(17) Сw10(w3) │Dw10                  DR10

А24(9)  В18     В58(17)          │Dw11(w7)              DR11(5)

А2403   В21     В59              │Dw12                  DR12(5)

А25(10) В22     В60(40)          │Dw13                  DR13(6)

А26(10) В27     В61(40)          │Dw14                  DR14(6)

А28     В35     В62(15)          │Dw15                  DR1403

А29(19) В37     В63(15)          │Dw16                  DR1404

А30(19) В38(16) В64(14)          │Dw17(w7)              DR15(2)

А31(19) В39(16) В65(14)          │Dw18(w6)              DR16(2)

А32(19) В3901   В67              │Dw19(w6)              DR17(3)

А33(19) В3902   В70              │Dw20                  DR18(3)

А34(10) В40     В71(70)          │Dw21

А36     В4005   В72(70)          │Dw22                  DR51

А43     В41     В73              │Dw23                  DR52

А66(10) В42     В75(15)          │Dw24                  DR53


                                - 13 -

А68(28) В44(12) В76(15)          │Dw25

А69(28) В45(12) В77(15)          │Dw26

А74(19) В46     В7801            │

        В47                      │

        В48     Bw4              │

        В49(21) Вw6              │

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─┴─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

 _Всего:

HLA-A - │    HLA-B     │  HLA-C  │ HLA-D │HLA-DP│HLA-DQ│HLA-DR

более 20│ - более 50   │  - 10   │ - 26  │- 6   │- 9   │- 24

────────┴──────────────┴─────────┴───────┴──────┴──────┴───────

    5Примечание: Буква "w" обозначает вновь открываемые антигены,

                          5нуждающиеся  в  подтверждении   (после

                          5международной  унификации символ опус-

                          5кается).

   Невыявленные, "пустые" аллели называют blank-аллелями. /2443к/

Антиген/blank -  не  установленная  серологически  специфичность

(определена молекулярным методом).

───────────────────────────────┬───────────────────────────────

       АГ HLA I класса         │        АГ HLA II класса

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

                         5СТРУКТУРА ГЕНОВ

                               │

АГ полиморфны:                 │ АГ полиморфны:

В  _3 локусах . (А,В,С) содержится │Район  D -  _4 локуса  .(субрайона):

разное количество аллелей.-х   │

     А 1-74  (более 20)        │  DP 1-6 (6)

     В 5-78  (более 50)        │  DQ 1-9 (3)

     Сw 1 2- 010  (10) - знак "w"  │  DR 1-53 (24)

       сохранен для отличия от │

       компонентов комплемента.│

       /6479/                  │

      4E /?/  0                    │

      4F /?/  0                    │

      4G /?/  0                    │

───────────────────────────────┼───────────────────────────────

Кодируется более 30 генами     │ 7a 0-Цепь кодируется 13 генами,

                               │ 7b 0-7 генами.

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

    5Примечание: DZ/DO - точно не охарактеризованы

                5SB - cтарое обозначение генов DP

                5DS - cтарое обозначение генов DQ

                5DC/МВ - названия ликвидированы

               В дополнение  к  "классическим"  А,В,С локусам к

               первому классу относятся также гены E, F, G.

               Аллель - одно из возможных состояний гена.

   С помощью  ПЦР  (полимеразной цепной реакции) выявлены новые

 _субтипы антигенов .. В HLA

   - А2 установлено 12  _аллелей . (А0201-А0212),

   - B27 - 7 аллелей,

   - DP - более 50 аллелей,

   - DQ - порядка 40 аллелей,

   - DR - около 70 аллелей.

   Отсюда четырехзначное обозначение антигенов.

   Так как  во  втором классе (D) возможен полиморфизм альфа- и

бета-генов, аллели обозначают с учетом цепи (А или В;  два аль-

фа- и два бета-домена),  несущей вариабельный участок, допустим

DRA1-0402 и DRB2-0402. /2855к/99/

    _Биохимический уровень

   Период полувыведения (Т 41/2 0) примерно равен 10 часам.

   В составе 90% белка и 10% углеводов. /284/

───────────────────────────────┬───────────────────────────────

       АГ HLA I класса         │        АГ HLA II класса

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

                       5СТРУКТУРА АНТИГЕНОВ

        Трансмембранные двуцепочные гликопротеины (gp)

1) Тяжелая цепь (М. 44 кД)     │1) альфа-цепь (34 кД)

   с 3 доменами -  7a 41 0, 7a 42 0, 7a 43 0;    │   с 2 доменами -  7a 41 0 и  7a 42

2) легкая цепь (12 кД) =       │2) бета-цепь (28 кД),

   бета-2-микроглобулин        │   с 2 доменами -  7b 41 0,  7b 42 0.


                                - 14 -

         4Домены HLA гомологичны доменам иммуноглобулинов

       4(т.е. по-видимому, произошли от одного гена; отсюда

       4можно предположить значимость HLA в гуморальном ИО)

    7a 43-Домен и  7b 42-микроглобулин  0│ 4[АГ DR Т-лимфоцитов состоят из

    4гомологичны  доменам Ig.     0│ 43 групп полипептидных цепей

                               │ 4с М. от 26  до 34 кД, сходных

                               │ 4с DR В-лимфоцитов]

   Домены  7a 41 0 и  7a 42 0 формируют    │Домены  7a 41 0 и  7b 42 0 формируют

    _щель (Бьоркмана .) /2800к/    │щель (карман)

                              1Щель

   Щель закрытая               │Щель открытая

"Карман" для АГ закрыт с обоих │"Карман" для АГ открыт и презен-

концов.                        │тируемые пептиды имеют выступаю-

                               │щие с двух концов "кармана" на-

                               │ружные участки.

                        1Положение пептида

   аркообразное                │прилегающее

            1Число якорей пептидов ("карманов" в щели)

   2                           │5-6

     1Шапероны (=стабилизаторы молекулы) и связывающие белки

   Калнексин                   │Ii-цепь, калнексин

                    1Число остатков в пептиде

   9-10                        │12-25

                               │

                               │

   карман+АГ                   │   карман+АГ

   ┌─────                      │

  7a 42 0│0 ─ 0  7a 41 0                   │ +  7a 41 00  0 7b 41 0+ углеводная цепь= 7п 0-цепь

  7a 43 0│0   0│ 7b 02-микроглобулин     │    7a 020  0 7b 02                 (31 кД)

====┼===========               │ ====┼==┼=======

====┼===========  5- 0 ЦПМ         │ ====┼==┼=======  ЦПМ

    │ 5- 0             цитоплазматический участок

                   гидрофобный трансмембранный

                                ( 7п 0-цепь после экспрессии сбрасывается)

Гетеродимеры                   │Кристаллизуются как димеры гете-

                               │родимеров, указывая на то, что

                               │их димеризация    может    быть

                               │частью механизма активации Тх.

                               │/7607/93/

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

   Примечание: Домены - "клубочки" ("подглобулы") глобулярного

                         белка;

                7b 02-микроглобулин не  кодируется  в системе генов

                         HLA (гены расположены в 15 хромосоме).

   Структура подобна иммуноглобулиновым  доменам  (=клубочкам).

Проксимальные  домены   7a 43 0-  и  7b 42 0-микроглобулина имеют третичные

структуры, сходные со структурами доменов АТ, но при их взаимо-

действии формируется новая структура, не свойственная для имму-

ноглобулинов. /6462х/87/

    5Дистальные альфа-1- и альфа-2-домены имеют идентичную  между

 5собой структуру, не сходную с доменами Ig. В пространстве между

 5спиралями обнаружена электронная плотность,  представляющая не-

 5известный АГ.  Пространство между a-спиралями (щель Бьоркмана),

 5по-видимому, является местом связывания презентируемых чужерод-

 5ных  антигенов.  /6462х/87/  Стенки   _щели  Бьоркмана . образованы

 5внутренними поверхностями альфа-спиральных участков,  а  дно  -

 5бета-слоем. Со стенками щели связаны практически все гипервари-

 5абельные участки молекулы. /2800к/ 0 Антигенный фрагмент связыва-

ется с карманом,  образуемым  7a 41 0 и  7a 42 0- доменами. Структура краев

кармана определяет размер антигенного фрагмента,  а  последова-

тельность остатков - специфичность связывания.

   Интересно, что фермент С1s (не кодируемый в III классе  HLA)

расщепляет   7b 02-микроглобулин  и  тяжелую  цепь HLA I между  7a 42 0 и

 7a 43 0-доменами. В результате отщепляемые от мембраны фрагменты мо-

гут быть сайтами связывания для антигенных пептидов. /6471/90/

    _Клеточный уровень

───────────────────────────────┬───────────────────────────────

       АГ HLA I класса         │        АГ HLA II класса

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

                           5ПРИСУТСТВИЕ


                                - 15 -

- почти все ядерные клетки     │- антиген-презентирующие клетки

  -- Т-лимфоциты               │  (=АПК), в т.ч.

                               │  -- макрофаги

                               │      5На моноцитах могут

                               │      5отсутствовать АГ DQ

                               │  -- В-лимфоциты

 4Слабее других АГ экспрессирова- 0│  -- эндотелиальные клетки

 4ны АГ HLA C. 0                   │  -- клетки Лангерганса дермы

                               │- фибробласты

                               │- кератиноциты

                               │- клетки паренхимы щитовидной

                               │  железы

                               │- эпителиальные клетки

                               │  телец Гассаля тимуса

                               │- активированные митогенами

                               │  Т-лимфоциты (3-11 сутки после

                               │  стимуляции)

                               │- сперматозоиды

                               │- клетки плаценты

                               │- клетки-предшественники  гемо-

                               │  поэза

                           4ОТСУТСТВИЕ

- эритроциты /?/               │- зрелые эритроциты

- клетки трофобласта           │- гранулоциты /7077/

- нейроны                      │

 4Некоторые аллельные  формы АГ

 4HLA В не удается найти на

 4тромбоцитах. 0

                        5РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ HLA

- на Т-киллерах                │- на Т-хелперах

          │                    │             │

СТИМУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ИО       │СТИМУЛЯЦИЯ ГУМОРАЛЬНОГО (и кле-

                               │точного) ИО

          Двойное распознавание (HLA + чужеродный АГ)

       названо двойным распознаванием ( _MHC-рестрикцией .)

HLA I-зависимая (CD8+) эффек-  │HLA II-зависимая (CD4+) эффек-

торная система:                │торная cистема:

- Тк                           │- Тх (хелперы В-лимфоцитов)

- Тs                           │- Т-индукторы супрессии (хел.Тs)

- часть LAK-клеток (подобных по│- амплифайеры киллеров (хел. Тк)

  антигенному составу Тк и ЕКК │- HLA II-зависимые киллеры

                               │- Т-лимфоциты в тканях с барьер-

                               │  ной функцией

───────────────────────────────┴───────────────────────────────

   -  _На поверхности . клеток HLA располагается кластерами ("груп-

     повыми" скоплениями). /6505/ На ЦПМ находится порядка 1000

     молекул HLA каждой специфичности. /2855к/

   - HLA имеется на  _внутриклеточных . микросомальных компонентах,

     в т.ч.  ЭПС. /6505/ Генетические нарушения синтеза  7b 02-мик-

     роглобулина (I класс) приводят к тому, что синтезированные

     протеины  I  класса не достигают поверхности клетки и пре-

     терпевают разрушение внутри самой клетки.

   - АГ  HLA   _отрываются . от поверхности клеток и присутствуют в

     плазме крови в растворимом состоянии  (сыворотка  содержит

     порядка 14%  активности HLA цельной крови). /1962б/

    5- АГ HLA могут в незначительном  количестве   _адсорбироваться

      5на  тромбоцитах,  однако в основные АГ HLA,  выявляемые на

      5поверхности тромбоцитов, являются структурными компонента-

      5ми мембраны. /6466/86/

                     5ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ HLA

   Система HLA - самая полиморфная из всех известных антигенных

систем. [Система АВ0 - 4 группы,  система Rh - 2 основных вари-

анта /присутствие,  отсутствие/, система Кk - 3 разновидности и

пр.]

   В списке  ВОЗ  насчитывается  148  антигенных специфичностей

HLA:  23(А)+50(В)+10(С)+26(D)+6(DP)+9(DQ)+24(DR).

       23(А) х 50(В) х 10(С) х 6(DP) x 9(DQ) x 24(DR) =

                    = 14.904.000 гаплотипов

           Около 15 миллионов теоретически возможных

              разновидностей подобных гаплотипов

   Количество генотипов - 9,5х10 59 0.


                                - 16 -

   На каждой молкуле АГ HLA есть главная частная  детерминанта,

которая соответствует номеру антигена (А9,  В35 ...  ), а также

другие участки,  обладающие свойствами антигенных  детерминант.

Последние обычно широко распространены в популяции и называются

общими антигенами. /7077/

   Полиморфизм АГ 1 класса обусловлен вариабельными  участками,

расположенными  в  строго  ограниченных  регионах доменов  7a 41 0- и

 7a 02-молекулы АГ. /7077/

   DP - 2 гена  7b 0-цепи (настоящий и псевдоген,  т.е. не экспрес-

        сируется)

   DQ - cамый полиморфный и полигенный район /6481/84/

        (более 30 различных молекул). /6475/

        6 аллелей  7a 0-цепи (DQ 7a 01-8) и

        5 аллелей  7b 0-цепи (DQ 7b 01-13)-?

   DR - 1 ген для  7a 0-цепи и 3 гена для  7b 0 (DR 7b 01-3).

                        5НАСЛЕДОВАНИЕ HLA

   В большинстве  случаев  HLA наследуются как кодоминантные АГ

(ребенок получает по одному аллелю каждого из  локусов  HLA  от

родителей). Наследование  антигенов HLA-A,B,C происходит по ау-

тосомно-доминантному признаку [аутосомы - все хромосомы,  кроме

половых].  /2855к/  Если  не  принимать во внимание возможность

кроссинговера (рекомбинации составляют 1-2%), то можно сказать,

что гены HLA сегрегируют "в блоке".

   У каждого человека на клетках содержится по две разновиднос-

ти белков А, В и С локусов (один от матери, другой от отца).

               _6 видов АГ I класса = 2А + 2В + 2С

   От обоих родителей плод получает по гаплотипу.

    _Гаплотип . HLA  - группа сцепленных генов,  принадлежащих раз-

                   личным локусам,  но  локализованных на одной

                   хромосоме, т.е. от одного из родителей.

    _Аллогенотип . =  фенотип HLA = двойной гаплотип от обоих роди-

                  телей.

   Допустим, человек имеет фенотип HLA:  А26,А43,  В13,В67, С2,

С7, DR1,DR14,  DP2,DP4, DQ1,DQ5 (без повторных АГ). Тогда инди-

видуум будет  иметь  12  разных  АГ HLA по 2 из каждого локуса.

Меньшее количество АГ (6-11) у людей обусловлено частичной  или

полной гомозиготностью (А26,А26; В13,В13 и т.д.). /7077/

   Гомозиготы чаще встречаются в  изолированных  популяциях,  в

родственных браках.  Среди  больных раком различной локализации

значительно чаще встречаются гомозиготы.  Среди  "долгоживущих"

больных острым  лейкозом  не  выявлено  ни  одного  гомозиготы.

/2855к-с.24/ Гомозиготность по HLA-B локусу неблагоприятно ска-

зывается на течении бронхиальной астмы. /2855к/ Среди гомозигот

увеличено число лиц с отягощенной наследственностью,  с  ранним

началом заболевания (до 15 лет),  гормонозависимостью,  тяжелым

течением болезни. /2855к/

Два гаплотипа отца:   1) А1, В8, С5,DR2, DР4,DQ3 │ Фенотип

                      2) А2, В12,С2,DR10,DP6,DQ1 │ отца

Два гаплотипа матери: 1) А3, В41,С4,DR1, DP2,DQ2 │ Фенотип

                      2) А3, В16,С6,DR1, DP3,DQ2 │ матери

     4Фенотип матери:   А3, В41,16, С4,6, DR1, DP2,3, DQ2.

           ОТЕЦ                     МАТЬ           Варианты

          4ДНК ДНК                  ДНК ДНК 0          сочетаний

        А1 ┤ ├ А2                А3 ┤ ├ А3         гаплотипов

        В8 ┤ ├ В12              В41 ┤ ├ В16        у детей:

        С5 ┤ ├ С2                С4 ┤ ├ С6          1+3-цепи

       DR2 ┤ ├ DR10     Х        DR1┤ ├ DR1   ── 76 0   1+4

       DР4 ┤ ├ DP6              DP2 ┤ ├ DP3         2+3

       DQ3 ┤ ├ DQ1              DQ2 ┤ ├ DQ2         2+4

          1   2                    3   4

   гаплотип   гаплотип      гаплотип   гаплотип

  └────────┘ └────────┘    └────────┘ └────────┘

  5от дедушки  от бабушки    от дедушки  от бабушки

   Т.о., второй ребенок в семье будет иметь тот же набор  АГ  с

вероятностью 1/4. /7077/

    2Спорное отцовство 0.

   Антигены HLA-A,B,C представляют собой постоянные иммуногене-


                                - 17 -

тические маркеры,  полностью  сформированные к моменту рождения

ребенка и неизменяющиеся в течение жизни (за  исключением  ряда

злокачественных гематологических заболеваний). /2885к/

    _Формула Эссен-Меллера .:  W = 100% / (100% + Y), где

   W - вероятность нахождения среди данной популяционной группы

       истинного биологического отца ребенка;

   Y - частота гаплотипа в данной популяции. /2855к-с.147/

    1Пример 1.

   HLA-фенотип ребенка - А1,9,  В17,21, Сw2;

   - " -       матери  - А1,34, В16,17, Сw2;

   - " -       мужчины - А9,11, В13,21, Сw3.

   Т.о., ребенок получил гаплотип матери - А1, В17, Сw2, отсюда

   гаплотип биологического отца - А9, В21, CwX, который имеется

у мужчины.  Так как гаплотип HLA- A9, B21 встрепчается у 2% на-

селения в  данной  популяции,  то теоретическая вероятность от-

цовства 97,94% (согласно формуле Эссен-Меллера). /2855к/

    1Пример 2.

   HLA-фенотип ребенка - А 9,11, В18,21, Сw3,4;

   - " -       матери  - А11,34, В18,39, Сw3;

   - " -       мужчины - А 3,28, В7,18,  Сw2;

   Т.о., ребенок получил гаплотип матери - А11,В18,Сw3,  отсюда

   гаплотип биологического отца - А9,  В21, Cw4, которого нет у

обследуемого мужчины. Вывод: отцовсиво невозможно. /2855к/

                   ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ HLA

   1.  _ 2Регуляция иммунного ответа . 0 (ИО).

      - АГ HLA обладают уникальной способностью вступать в  ас-

социации  с  сотнями и тысячами пептидов собственного и несобс-

твенного происхождения и  представлять  эти  пептиды  Т-клеткам

/7605/ ( _рецептор-опознавательная функция чужеродных молекул .).

      - Контроль иммунного ответа. Полагают, что АГ HLA-D реги-

она находятся в непосредственной связи с генами иммунного отве-

та ( _Ir-генами .). Считается,  что HLA определяют  силу  иммунного

ответа (генетически детерминированные различия в силе ИЛ не из-

меняются в течение жизни). /2855к/

   - Сильный ИО характерен для носителей антигенов HLA

     -- B8, DR3,

     -- A2, В12

   - Слабый ИО у лиц с АГ

     -- В7,

     -- В18

     -- В35. /2855к/

      - Регуляция межклеточного взаимодействия.

      - Регуляция активности комплемента.

───────────────────────────────┬───────────────────────────────

     5ОТСУТСТВИЕ HLA I класса  0  5  │ 0     5ОТСУТСТВИЕ HLA II класса

───────────────────────────────┼───────────────────────────────

Иммунодефицит не развивается   │                7^

                               │Отсутствие пролиферации

                               │лимфоцитов в СКЛ (смешанной

                               │культуре лимфоцитов),

                               │отсутствие ГЗТ (отторжения

                               │трансплантата, лизиса Тк-ми)

                               │                7^

                               │           Инфекция

                               │(поражение дыхательного и ЖКТ),

                               │тяжелые заболевания

─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─

               5ОТСУТСТВИЕ И HLA I И HLA II КЛАССА

   (нарушение экспрессии HLA ── 76 0 синдром "голых лимфоцитов")

                                7^

                  Недостаточность иммунитета

           Больные погибают в раннем детстве. /7077/

──────────────────────────────────────────────────────────────

   Выживаемость аллотрансплантатов, совместимых по HLA-DR-анти-

генам,  более высокая по сравнению с трансплантатами, совмести-

мыми по HLA-А,В-антигенам. /2855к/99/

   2. Поддержание толерантности к собственным АГ (Тк, "прощупы-

      вая" молекулы HLA, не лизируют собственные клетки).

       _ 2Маркеры индивидуальности ..

   3. Регулируют процессы эмбриогенеза, размеры тела (органов).


                                - 18 -

   4. С ГКГ связаны

      - плодовитость

      - репаративная способность в отношении ДНК

   5. Молекулы HLA регулируют синтез и уровень

      - ряда стероидных и половых гормонов (тестостерона,  кор-

        тизона)

      - цАМФ

      - ряда лимфокинов

       4- 0 Некоторые HLA-антигены структурно сходны с  рецепторами

        для гормонов щитовидной железы (── 76 0 патологическое свя-

        зывание). /2855к/

   6. Антигены гистосовместимости связаны с  2патологией беремен-

       2ности 0.

      Несовместимость или сходство супружеских пар по отдельным

HLA-специфичностям может быть  причиной  возникновения  пороков

развития и гибели плода.  /2855к/ При наличии 3 сходных или пе-

рекрестно-реагирующих антигенов гестационные осложнения  (выки-

дыши, преждевременные роды,  мертворождения, анемии беременных)

развиваются в 23% случаев, /2855к/

   Чужеродные для  матери АГ плода способствуют более эффектив-

ной имплантации  бластоцист,  способствуют  развитию  плаценты.

/2855к/

   7. Определяет  _ 2предрасположенность к заболеваниям . 0 (Табл.).

               Ассоциированные с HLA cостояния и

              предрасположенность к заболеваниям

───────────┬─────────────────────────────────────────┬────────

   АГ HLA  │          Заболевания, состояния         │Источник

───────────┴─────────────────────────────────────────┴────────

   А1         5Гаплотип А1,В8 чаще встречается у

              5долгожителей (высокий гуморальный ИО) /?/ 2855к/99

              _Склонность к аутоиммунным и аллергическим

              _заболеваниям (сниженная активность Тs)    2855к

              4Гаплотип А1,В8,DR3 чаще встречается

              4у больных с аутоиммунными заболеваниями   2855к

             A1,B8 - Бронхиальная астма детей          2855к

             А1,В8 - Дефицит sIg A                     2855к

             Болезнь Ходжкина                          259

             Гепатит А                                 2855к

             A1,B8,DR3 - хронический гепатит, гепато-  2855к

             мегалия

             Резистентность к менингококковой инфекции 2855к

   А2        Врожденная аномалия развития сердца       2351к

              5Ген А2 - "протектор" бронхиальной астмы   2855к

             Резистентность к ПТИ (пищевым токсико-    2855к

             инфекциям)

   А3        Идиопатический гемохроматоз               259

             Хронический вирусный гепатит В            2855к

             Рак шейки матки                           2855к

   А9        Рак шейки матки                           2855к

             Спонтанные аборты                         2855к

   А10       Пузырчатка                                2351к

             Атопическая бронхиальная астма            2855к

   А11       Шизофрения                                7930

   А24       Шизофрения                                7930

   А28       Неблагоприятный прогноз у больных

             гипопластической анемией                  2855к

   А30       Шизофрения                                7930

   А36       Шизофрения                                7930

   В5        Устойчивость к гломерулонефриту           2855к

             Устойчивость к аллергическому риниту      2855к

              5Ген В5 - "протектор" бронхиальной астмы   2855к

   В7        Устойчиаость к гепатиту                   2855к

              5Гиперреактивность по клеточному типу /?/

             Туберкулиновая анергия                    2855к

             Неблагоприятный прогноз при лимфобластном

             лейкозе                                   2855к

              4Ген В7 - "провокатор" бронхиальной астмы

              4у женщин                                  2855к

             Повышенная чувствительность к условно-    2855к

             патогенным сальмонеллам


                                - 19 -

   В8        Вирусный гепатит

              5Гаплотип А1,В8 чаще встречается у              │

              5долгожителей (высокий гуморальный ИО)     2855к│?

              5Частота обнаружения снижена у долгожителей 303 │

              _Склонность к аутоиммунным заболеваниям    2855к .

              4Для носителей этого АГ независимо от воз-

              4раста характерен иммунологический дисба-

              4ланс; старение сопровождается снижением

              4уровней Ig G и Ig A, усиленной выработкой

              4аутоантител при сохранении процента

              4В-клеток.                                 2278к/96

             Аутоиммунные заболевания щитовидной       2855к

             железы

             Геморрагический синдром                   2885к

             Миастения гравис                          2351к

             Системная красная волчанка (СКВ)          2351к

             Хронический аллергический ринит           2855к

             Резистентность к гриппу                   2855к

             Резистентность к менингококковой инфекции 2855к

             Резистентность к рожистому воспалению     2855к

   В12       Криптогенный фиброзирующий альвеолит      2351к

             Инфекционно-аллергическая бронхиальная

             астма                                     2855к

              4Ген В12 - "провокатор" бронхиальной астмы

              4у мужчин                                  2855к

             Предрасположенность к гриппу              2855к

             Рак шейки матки                           2855к

   В13       Хронический аллергический ринит           2855к

   В14       Идиопатический гемохроматоз-?             259

             Хронический тонзиллит                     2855к

   В15       Устойчивость к гломерулонефриту           2855к

             Рак шейки матки                           2855к

   В16       Стафилококковая, менингококковая инфекция 2855к

   В17       Устойчивость к гломерулонефриту           2855к

             Менингококковая инфекция                  2855к

   В18       Гепатит В                                 2855к

             Резистентность к парагриппу               2855к

              4Предполагается, что АГ HLA B18, В35       2855к

              4имеют перекрестную реактивность  с

              4АГ вируса гепатита В (Соринсон С. и соавт.,1987)

   В21       Резистентность к парагриппу               2855к

   В22       Гепатит А                                 2855к

   В27       Анкилозирующий спондилит (ассоциации в    259

             100% случаев)

             Поражение суставов (органов движения)     2855к

             -  4Ювенильный ревматоидный артрит          2351к

             -  4Инфекционные артриты                    259

             -  4Инфекционный иерсиниозный артрит        2351к

             Миеломная болезнь                         2855к

             Синдром Рейтера                           259

             Лепра                   ──┐              2346к/94

             Сниженная активность ЕКК ──┴── ...       2346к/94

             Перекрестная реактивность между HLA B27

             и Yersinia Enterocolitica                 2855к

              4Ген В27 - "протектор" бронхиальной астмы  2855к

   В35       Подострый тиреоидит                       259

             СПИД                                  87-10.53.514

             Гепатит В                                 2855к

             Бронхиальная астма                        2855к

             ВИЧ-инфекция                              2855к

   В47       Врожденная гиперплазия надпочечников      259

   В62       Инфекционные артриты

   Сw4       Инфекционные артриты

   Сw6       Псориаз                                   259

             Хронический гепатит В                     2855к

   DQ2       Биллиарный цирроз печени                  2855к

   DQ5       Синдром хронической усталости (СХУ)       2453к

   DQ6       Резистентность к сахарному диабету        2855к

   DR1       Устойчивость к гепатиту и циррозу печени  2855к

   DR2       Рассеянный склероз                        259

             Прогрессирующая форма гломерулонефрита    2855к

             Тяжелые формы боррелиоза (болезни Лайма)  2654к/95

             Зрительный неврит                         259

             Синдром Гудпасчера                        259

             Тиф                                       6473


                                - 20 -

             Желтая лихорадка                          6473

             Нарколепсия

             Туберкулиновая анергия                    2855к

             Лепра                                     2855к

             Резистентность к сахарному диабету        2855к

   DR3        _Низкая фагоцитарная активность

              4(по сравнению с DR2)                      2278к/96

             Склонность к аутоиммунным заболеваниям    2855к

             Аутоиммунные заболевания щитовидной       2855к

             железы

             Миастения Гравис                          259,6484

             Гепатит (активный, хронический)           2855к

             Геморрагический синдром                   2855к

             Системная красная волчанка (СКВ)          259

             Идиопатическая мембранная нефропатия      259

             DR3,DR4 - сахарный диабет                 2855к

             Гипертиформный дерматит                   259

             (Идиопатическая) болезнь Аддиссона        259

             Болезнь Грэйвса                           259

             Инсулинзависимый сахарный диабет          259

             Ювенильный диабет                         2351к

             Лепра (проказа)                           2346к/94

             Герпесный дерматит                        2351к

             Синдром хронической усталости (СХУ)       2453к

             Синдром Сика                              259

   DR4       Ревматоидный артрит (ассоциации в 80%     259,7539

             случаев)

             Аутоиммунные заболевания щитовидной       2855к

             железы

             Пемфигус                                  259

             Ig А-нефропатия                           259

             повышенная реактивность на туберкулиновые

             пробы                                     7539/87

             Синдром хронической усталости (СХУ)       2453к

             DR3,DR4 - сахарный диабет                 2855к

   DR5       Тиреоидит Хасимото                        259

             Пернициозная анемия                       259

             Саркома Капоши                        87-10.53.514

             Лимфоаденопатии                       87-10.53.514

             ВИЧ-инфекция                              1445к,2855к

             Спонтанные аборты                         2855к

───────────────────────────────────────────────────────────────

   Гипотезы, объясняющие  причины и механизмы связи между анти-

генами HLA и болезнями:

   1. Гены HLA cцеплены с

      - генами иммунного ответа (Ir), локализованными на той же

        6 хромосоме.

      - геном ФНО,

      - генами С2, С4, продукты которых (белки С2 и С4) способ-

        ны опосредовать регуляцию иммунного ответа.

   2. Гипотеза о молекулярной мимикрии. У микробов антигены мо-

гут быть аналогичными таковым в наборе системы HLA. Отсюда воз-

можна гибель неинфицированных клеток у ряда лиц - носителей  _пе .-

 _рекрестного антигена ..

   3. Гены MHC-региона могут быть тесно связаны с генами,  про-

дукты которых не включены в иммунные реакции,  но  участвуют  в

патогенезе заболевания.

   4. Антигены HLA на поверхности клеток могут фиксировать  как

рецепторы вирусов, так и их токсинов. /2155/82/

   Степень сцепления  заболеваний  с определенным антигеном HLA

зависит от частоты этого антигена в данной популяционной  груп-

пе. /6459/89/

            5ПОПУЛЯЦИОННОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ HLA-АНТИГЕНОВ

   У представителей всех наций и народностей выявляются все ти-

пируемые антигены гистосовместимости. Однако некоторые гаплоти-

пы встречаются гораздо чаще,  чем можно было бы  ожидать.  Этот

феномен носит название "неравновесного сцепления" (т.н.  гапло-

типы-маркеры).

   - У белой расы  доминируют АГ A1,2,3,  В7,8, Сw5.

   - У монголоидов - А 9,11,24,  26,31,33,34,36,43,  В13,15,40,


                                - 21 -

     Вw52, Вw54, Вw61. Сw1, Cw3, DR4.

   - У негроидной расы - А 9,19,23, 28,30,33,34,36,43, В17, 42,

     58,  Сw2, DR3;

     По предположению Ч.Дарвина  "негроиды  представляют  собой

     продукт  отбора  против  некоторых  тропических болезней".

     /2855к/ Для европейцев губительна тропическая малярия, для

     африканцев - туберкулез и сифилис. /2855к/

   - У шимпанзе - А1,11,19,               В17,22.

   Аллель А1 часто встречается в Европе и Индии, но не характе-

рен для Юго-Восточной Азии /2855к/, японцев и пигмеев.

   - У эскимосов 90% населения содержит АГ А9.

   - У североамериканских индейцев - В 21.

   -  3У русских 0 с высокой частотой представлены  такие  АГ  как

     -- А1 (23%  исследованных в г.Москве), А2 (50%), А3 (24%),

        А9 (22%) и А19 (23%) /2443к/98/;

     -- В7 (21%), В35 (20%), В5 (15%), В8 (13%), В12 (16%), В44

        (15%);

     -- Сw7 (39%),  Сw3 (21%), Сw4 (23%). /2443к/

     -- DR2 (25%), DR3 (22%), DR5 (22%), DR7 (25%), DR52 (59%),

        DR53 (47%);

     -- DQ 1 (58%), и DQ3 (51%) обнаружены более чем у половины

        обследованных; DQ2 (33%).

    4По сравнению  с  западно-европейской популяцией больше АГ А9,

 4А10, А26,  В7, В13, DQ3 /2192/82,2443к/, снижена частота антиге-

 4нов А19, В8, В12, В44, DR2, DR4, DR5. /2443к/

   В Забайкалье  больше  АГ А2 (40%  населения),  А3 (30%),  А1

(20%). /2288к-х/

─────────────────────────────────────────┬─────────────────────

   По России                             │      Забайкалье

                                         │ 5(по результатам 0  5обсле-

                                         │ 5дования 60 человек) 0

─────────────────────────────────────────┼─────────────────────

    5А10 - 10-22% (Ленинград, Новгород) 0    │    5А10 - 9%

    5А11 -  8-13 0                           │    5А11 - 17

    5А19 - 31% 0                             │    5А19 -  0

    5А25 - 4% (Москва),3-31% 0               │    5А25 - 15%

    5А26 - 0-4%, 0                           │    5А26 - 14%,

    5А29 - 2 0                               │    5А29 - 7

    5В12 - 10-21 0                           │    5В12 - 20

    5В13 - 3-11 0                            │    5В13 - 13

    5В15 - 6-12 0                            │    5В15 - 11

    5В16 - 3-10 0                            │    5В16 - 3

    5В17 - 4-9 0                             │    5В17 - 9

    5В27 - 5-13 0                            │    5В27 - 7

    5В35 - 6-17 0                            │    5В35 - 15

    5В40 - 6-15 0                            │    5В40 - 6

   DR1 - 20                              │   DR1 - 39%

   DR6 - 23%                             │   DR6 - 10%

─────────────────────────────────────────┴─────────────────────

   Парные сочетания  аллелей локусов (А,В,С,D) - гаплотип - мо-

гут указывать на генетическое и историческое родство популяций.

/7077/

   - У народов,  предками которых были кельты (шотландцев, вал-

     лийцев, ирландцев) и у народов Скандинавии наиболее высока

     встречаемость гаплотипа А1,В8,DR3.  По мере продвижения  с

     севера на юг частота этого гаплотипа уменьшается. /7077/

   - Для итальянцев характерен гаплотип А2,Вw58,DR2.

   Отсутствие гаплотипов-маркеров  европейских популяций объяс-

няется многочисленными смешениями популяций,  имевшими место  в

истории континента. /7077/

   Анализ полиморфизма генов HLA является неоценимым инструмен-

том в изучении происхождения человека. /7605р/93/

                   2Трансплантационный иммунитет

   HLA I класса не оказывает существенного влияния  на  выживае-

мость трансплантата в течении 1-5 лет. На результаты пересадки в

большей степени влияют HLA II класса.  Совместимость  по  HLA-DR

локусу увеличивает 5-летнюю выживаемость трансплантата в 2 раза.

/2855к/

   Важную роль в выживаемости трансплантата играет  идентичность

по гаплотипам, наиболее распространенным в конкретной популяции.

/2855к/

    4Наиболее высокая антигенность - В7,  В27,  Вw35, малая анти-

 4генность у В14,  Вw16,  Аw19. /7535/ Наиболее высокой иммуноген-


                                - 22 -

 4ностью  в  популяции  русских обладают АГ А1,2,9,  В5,7,8,13,40.

 4/2195/82/

                          2ЭКЗОАНТИГЕНЫ

                   АНТИГЕНЫ МИКРООРГАНИЗМОВ

                       ( 3Инфекционные АГ 0)

   I. АГ

   - вирусов     │    - группоспецифические (характерные для

   - бактерий    │      разных видов одного семейства)

   - грибов      │    - видоспецифические

   - простейших  │    - типоспецифические (определяют серологи-

                        ческие варианты /=серовары, = антигено-

                        вары/ внутри одного вида)

   II.  2По расположению         (рис. )

   1)  1Метаболические

   2)  1Структурные

      -  2О 0-АГ (соматические) - фракций, рецепторов

        -- ЛПС (термостабильные, выделяются при разрушении

           грамотрицательных бактерий)

      - V - оболочечные, поверхностные АГ вирусов

        -- НА - гемагглютинин

        -- NA - нейраминидаза

      - S  -  нуклеопротеидные АГ вирусов (S-АГ от слова "solu-

           bio" - раствор)

      -  2Н 0-АГ (жгутиковые) - термолабильные

        Н-АГ существуют  в двух видах

        -- специфической (от А до Z  и далее Z 41 0,Z 439 0 и т.д.

        -- неспецифической,  т.е. групповой (включает антиген-

           ные компоненты,  обозначаемые арабскими цифрами 1, 2

           ... 9.

      -  2К 0-АГ (капсульные или оболочечные) - по природе - ПС или

        полипептидные).

        ПС кислые (содержат уронвые кислоты - глюкуроновую, га-

                  лактуроновую и др.)

        Маскируют О-АГ (кипячение ── 76 0 образуются  АТ  к  О-АГ),

        поэтому при  одновременной иммунизации антигенами О и Н

        антитела образуются только к О-АГ.

        -- А -  наиболее термостабильные (выдерживают кипячение

                в течение 2 часов)

        -- В - выдерживают 60 5о 0 1 час

        -- L - лабильные.

        Vi-АГ брюшнотифозных бактерий, определяющий высокую ви-

              рулентность микробов (отсюда название)

   III.

    По природе на

    - белковые  (нуклеопротеидные и др.)

    - полисахаридные (липополисахаридные Г- микроорганизмов)

    - тейхоевых кислот

   IV.

    3Вирулентные АГ  0- токсины, эндотоксины, фимбрии, молекулы ад-

                   гезии. Отсюда защитное (протективное) значе-

   ние имеют АТ к токсинам,  вируснейтрализующие, стимулирующие

   фагоцитоз и активирующие комплемент. /Справка В НИИ микроби-

   ологии/

     3Протективные АГ 0  - обеспечивающие иммунитет (защиту) к дан-

                   ному АГ. Например, АТ к НК не защищают. и пр.

                Изменчивость микробных антигенов

   Среди бактерий  _наиболее изменчивы АГ . гонококков (т.е. иммун-

ная система не защищает от данной инфекции).  Среди вирусов из-

менчивы вирусы гриппа, ВИЧ, гепатита.

   Примерно то же  происходит  с  опухолевыми  клетками  мышей:

TL-антигены + АТ ── 76 0 клетки становятся TL-отрицательными./313/

   В 40-х годах Бил (Beale) и Зоннеборн (Sonneborn) обнаружили,

что обработка инфузорий антителами,  специфическими к АГ жгути-


                                - 23 -

ков, вызывает  прекращение  их движения.  Однако если инфузории

были метаболически активны,  они вскоре вновь начинали  плавать

даже в  присутствии антител.  Дальнейшие исследования показали,

что инфузории утратили ранее присутствовавшие  на  их  жгутиках

антигены и у них образовался новый набор АГ.  В присутствии ан-

тител к антигенам модуляция может возникать вновь,  что  сопро-

вождается либо реэкспрессией первоначальных антигенов, либо по-

явлением другого, нового набора антигенов. /313/78-с.138/

   "У нас на глазах Е.с.  0157Н7 приобрела способность продуци-

ровать экзотоксин и вызывать вспышки с явлениями тяжелого гемо-

колита и уремическим синдромом со  значительной  летальностью."

/2600к/98/ Возбудитель  туберкулеза  приобрел множественную ле-

карственную устойчивость. /2600к/98/

    _Антигенная стабильность . характерна для  вирусов  натуральной

оспы, кори. /2600к/98/

      3Перекрестные 0 (сходные) 2  3АГ 0 микроорганизмов и  человека

      Значимость перекрестных антигенов:

      1. антигенная мимикрия патогенных микробов (за счет общих

         антигенов  микробы могут маскироваться в организме хо-

         зяина,  что обуславливает недостаточный  синтез  анти-

         тел);

      2. для организма хозяина они могут стать  пусковым  меха-

         низмом аутоиммуннх заболеваний.

   Примеры:

    -- АГ стрептококков и  АГ  сердечной  мышцы  (субсарколемма

       кардиомиоцитов) ── 76 0 провокация миокардита; /6274/91/

   -- АГ стрептококков и АГ нейронов ── 76 0 в 50% случаев ревмати-

      ческое  поражение нервной ткани (Антитела к стрептококко-

      вому белку М перекрестно реагировали с миозином сердечной

      мышцы  человека и нейтрализовали вирусы Коксаки В3 и В4 и

      полиовирус типа 1./6201/

   -- АГ бета-гемолитического стрептококка типа А12 и АГ почеч-

      ного клубочка (── 76 0 гломерулонефрит); /6274/91/

   -- АГ  пневмококка типа 14 ── 76 0 АГ эритроцитов группы крови А

      (2-ая);/6274/

   -- АГ (Str.-?) pneumoniae и АХ-ый рецептор поперечно-полоса-

      тых мышц. /6274/

   -- АГ менингококка группы В и АГ цнс /6274/

   -- АГ E.coli (штаммы 014,086 и др.) и АГ  эпителия  толстого

       кишечника  (концентрация АТ повышается при неспецифичес-

       ком язвенном колите),  АГ цнс,  АХ-ый рецептор  попереч-

       но-полосатых мышц;

   -- АГ йерсиний и эритроцитами первой группы крови,

      АГ Yersinia enterocolitica и АХ-ый рецептор поперечно-по-

      лосатых мышц, ТТГ-рецептор тиреоцитов; /6274/

   -- АГ  бацилл  сибирской язвы и капсульным веществом пневмо-

      кокка типа А (II)

   -- между микобактериями и протеогликанами хряща; /7539/87/

   -- АГ В27 и АГ клебсиелл,  йерсиний и шигелл  /3025/81/  ── 76

      аутоиммунные заболевания;

   -- белок М стрептококков аналогичен АГ HLA А 1,2,3,9, В 7,8,

      т.е. иммунитет не развивается. /6478/

   -- отмечена структурная гомология между молекулами  2HLA 0 II  и

      вирусными белками ("молекулярная мимикрия"),

   -- АГ gp 120 висуса СПИДа и АГ СD4 (Т-хелперов): служит кос-

      тимуляторным  сигналом для индукции апоптоза через Т-кле-

      точный рецептор; (5К1084-94)

   -- АГ НК  1вирусов 0 и НК человека; /6274/

   -- АГ вирусов герпеса и кори и промежуточных филаментов  ци-

      тоскелета; /6274/

   -- АГ трипаносомы crutzi и сердечной мышцы - иммунологическое

      появление болезни Чечаса,

      АГ трипаносомы crutzi и антигены нейронов; /6274/

   -- молекулы пенициллина (плесневых грибов) связываются с HLA

      В15. /6482/82/

   -- Между антигенами микробактерий (БЦЖ),  бактерий коклюша и

      мозговой тканью человека. /2420к/

   E.coli 086 (ЛПС) могут адсорбироваться на А+ и 0+  эритроци-

тах, делая  их  чувствительными к анти-В сыворотке.   4Больной 27

 4лет заболеванием пищеварительного тракта с Rh+ (А) группой кро-

 4ви было сделано переливание. Через 2 года при посторном опреде-

 4лении группы крови у нее была выявлена группа АВ,  хотя в сыво-

 4ротке  сожержались анти-В-АТ.  Больная умерла от перфорации ки-

 4шечника, сепсиса, вызыванного E.coli. /2457/ 0


                                - 24 -

    _Антигенные препараты микробов .:

   - вакцины

     -- живые /аттенуированные,  т.е.  ослабленные/

     -- убитые

     -- субъединичные /рибосомальные и пр./

     -- химические /синтетические/

     -- генно-инженерные /рекомбинантные и др./

     -- антиидиотипические)

   - анатоксины

   - аллергены

   - лизаты

   Вакцины (кроме  живых)  и  часть  анатоксинов вводят вместе с

адъювантами ("усилителями" иммунного ответа /=ИО/).