пїњ

Ћ»«»Ќќѕ–»Ћ ¬ Ћ≈„≈Ќ»» ’–ќЌ»„≈— ќ… —≈–ƒ≈„Ќќ… Ќ≈ƒќ—“ј“ќ„Ќќ—“»

лизиноѕрил в лечении хронической сердечной недостаточности
“рисветова ≈.Ћ.
Ѕелорусский государственный медицинский университет, ћинск
Trisvetova E.L. Belarusian State Medical University, Minsk Lisinopril in the treatment of chronic heart failure
–езюме. –аспространенность и высокий уровень смертности при хронической сердечной недостаточности обусловливают выбор препаратов класса ингибиторов јѕ‘ с доказанным эффектом дл€ лечени€ пациентов различных возрастных групп. Ћизиноприл в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом €вл€етс€ препаратом первой линии дл€ лечени€ хронической сердечной недостаточности.  лючевые слова: лизиноприл, ингибиторы јѕ‘, хроническа€ сердечна€ недостаточность. Summary. Prevalence and high death rate at chronic heart failure cause a choice of preparations of a class ingibitor ACF with the proved effect for treatment of patients of various age groups. Lisinopril in the form of monotherapy or a combination wtth hidrochlortiasid is a preparation of the first line for treatment of chronic heart failure. Keywords: Lisinopril, ingibitor ACF chronic heart failure.
’роническа€ сердечна€ недостаточность (’—Ќ) относитс€ к распространенным заболевани€м и ассоциируетс€ с высоким уровнем смертности у населени€ всех стран мира. ’ронической сердечной недостаточностью страдают
около 23 млн людей во всем мире, что составл€ет от 0,4% до 2% взрослого населени€ [1]. ѕоскольку такое же количество населени€ имеет бессимптомную дисфункцию левого желудочка, общее количество пациентов с ’—Ќ достигает 4%. ѕо при-
близительным оценкам AHA, в —Ўј ежегодно регистрируют 550 тыс. новых случаев ’—Ќ [2]. ’роническа€ сердечна€ недостаточность чаще всего встречаетс€ у лиц пожилого возраста, и в возрасте старше 65 лет распространенность этого заболевани€ составл€ет 10 случаев на 1000 человек. D.M.Lloyd-Jones et al. (2002) по результатам ‘ремингемского исследовани€ показали, что риск развити€ ’—Ќ после 40 лет достигает 21% у мужчин и 20% у женщин. –иск развити€ ’—Ќ коррелирует с уровнем јƒ и зависит от наличи€ перенесенного инфаркта миокарда (»ћ), однако и в отсутствие »ћ риск развити€ ’—Ќ в этой возрастной группе достигает 11% у мужчин и 15% у женщин [3]. —огласно результатам –оттердамского исследовани€ (G.S. Bleumink et al., 2004), риск ’—Ќ у лиц старше 55 лет составл€ет 33% у мужчин и 28,5% у женщин.
»звестно, что риск ’—Ќ снижаетс€ при активном вли€нии на факторы, вызывающие развитие заболевани€.   наиболее существенным факторам риска ’—Ќ относ€т артериальную гипертензию (ј√), перенесенный »ћ, сахарный диабет, врожденные и приобретенные пороки сердца, ожирение. ѕо мнению исследователей –оссийской ‘едерации, существуют особенности распространенности основных этиологических факторов риска ’—Ќ: ј√ - 88%, »Ѕ— - 59%
случаев, сочетание ј√ и »Ѕ— - у половины пациентов с ’—Ќ, хроническа€ обструктивна€ болезнь легких - 13% случаев, —ƒ - 11,9%, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращени€ - 10,3% случаев [4].
ѕо данным V.L. Roger et al. (2004), смертность от ’—Ќ в течение 1 года достигает 21% у мужчин и 17% у женщин, таким образом, в течение года после диагностировани€ заболевани€ умирает каждый п€тый больной ’—Ќ. »звестно также, что в течение 8 лет от ’—Ќ умирают 80% заболевших мужчин и 70% женщин (моложе 65 лет) [1]. √лобальное постарение населени€, улучшение качества и продолжительности жизни при основных сердечно-сосудистых заболевани€х способствуют возрастанию распространенности ’—Ќ.
ƒостижени€ми в лечении сердечно-сосудистых заболеваний ознаменовалс€ конец 80-х годов прошлого века благодар€ введению в клиническую практику класса ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (јѕ‘). ќбоснование важной роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (–јј—) в патогенезе основных сердечнососудистых заболеваний (ј√, »Ѕ—, ’—Ќ) позволило планировать и выполн€ть исследовани€, тем самым сформировать доказательную базу по применению ингибиторов јѕ‘. ƒоказана клиническа€ эффектив-
ность ингибиторов јѕ‘ у лиц с ј√ и гипертрофией миокарда, систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка, гипертонической и диабетической нефропатией, атеросклерозом сонных артерий, сахарным диабетом и др. –езультаты многоцентровых международных исследований показали преимущества различных представителей класса ингибиторов јѕ‘ и целесообразность их применени€ в определенных клинических ситуаци€х [5].
—огласно современным представлени€м, ингибиторы јѕ‘ относ€тс€ к препаратам первой линии в лечении ’—Ќ. »нгибиторы јѕ‘ показаны всем больным с симптомами ’—Ќ независимо от этиологии и стадии сердечной недостаточности. »меютс€ убедительные доказательства, что ингибиторы јѕ‘ увеличивают выживаемость, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни пациентов с ’—Ќ, замедл€ют прогрессирование сердечной недостаточности, начина€ с функционального класса (‘ ) I (по классификации NYHA), снижают необходимость в госпитализации по поводу декомпенсации ’—Ќ (рисунок) [5, 6]. Ќа основании доказательной медицины дл€ длительной терапии больных с ’—Ќ рекомендуют в первую очередь использовать каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, периндоприл.
¬ метаанализе крупных многоцентровых исследова-
ний ^ќ^ё-^ете^, V-HeFT-II, SOLVD-prevention, CONSENSUS-I), представленном R.Garg и SYusuf, показано, что применение ингибиторов јѕ‘ в комплексном лечении снижает риск смерти больных ’—Ќ на 12-39% (в среднем на 23 %), при этом на 31% снижаетс€ риск смерти собственно от сердечной недостаточности, и на 35% уменьшаетс€ риск прогрессировани€ декомпенсации [7, 8, 9] .
Ћизиноприл (ƒиротон, ќјќ Ђ√едеон –ихтерї) относитс€ к наиболее известным и хорошо изученным ингибиторам јѕ‘, рекомендованным дл€ лечени€ ’—Ќ. ќсновной механизм действи€ препарата, как и других ингибиторов јѕ‘, основан на блокировании активного цинк-содержащего домена ангиотензин-превращающего фермента, что вызывает снижение синтеза анги-отензина II и снижение активности –јј— в целом. ’имический состав лизиноприла, содержащего карбоксильную группу, обусловливает более продолжительный эффект действи€ и лучшую переносимость по сравнению с представител€ми класса ингибиторов јѕ‘ с сульфги-дрильной группой. »нгибиторы јѕ‘ подавл€ют также кининазу II и повышают уровни брадикинина, который стимулирует в2-рецепторы и вызы-
вает высвобождение оксида азота и вазоактивных простагландинов (про-стациклина и простагландина ≈2).
¬ отличие от большинства ингибиторов јѕ‘ лизиноприл не €вл€етс€ пролекарством. ¬сасыва€сь в желудочно-кишечном тракте, он не подвергаетс€ дальнейшим метаболическим превращени€м в печени и выводитс€ в неизмененном виде почками. ѕрепарат обладает достаточной биодоступностью - до 60 %. Ћизиноприл не липофилен и практически не св€зываетс€ с белками плазмы, поэтому его фармакокине-тика существенно не измен€етс€ при гипопротеинемии и совместном назначении с лекарственными средствами, способными вытесн€ть другие препараты из св€зи с плазменными белками (амиодарон и др.). ≈го действие начинаетс€ через час после приема внутрь, максимальный эффект развиваетс€ через 4-6 часов, а продолжительность действи€ достигает 24 часов, что обеспечивает однократный прием в течение суток [10, 11].
јнтигипертензивна€ эффективность лизиноприла доказана во многих клинических исследовани€х (TROPHY STOP-2, ALLHAT) [12, 13]. ¬ рандомизированных многоцентровых клинических исследовани€х ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), APTH (Ambulatory Blood Pressure
and Treatment of Hypertension), EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulindependent Diabetes), CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study) применение лизиноприла в дозе 10-40 мг и его положительное кардиопротективное, нефропротективное вли€ние показано в различных возрастных группах пациентов с ј√ [14, 15]. ¬ других исследовани€х продемонстрирована способность лизиноприла улучшать эндотелиальную функцию атероскле-ротически измененных коронарных артерий при сердечно-сосудистых заболевани€х, в том числе ’—Ќ [7].
–езультаты эпидемиологических исследований ј√ свидетельствуют о том, что гипертрофи€ левого желудочка €вл€етс€ самосто€тельным фактором риска развити€ сердечнососудистых осложнений и сердечной недостаточности. ѕри наличии гипертрофии левого желудочка у лиц с ј√ частота развити€ »ћ повышаетс€ в 3 раза, внезапной смерти - в 3-5 раз, желудочковой аритмии и ’—Ќ - в 5 раз по сравнению с лицами, имеющими повышенное јƒ без гипертрофии левого желудочка. ѕрименение ингибиторов јѕ‘ при ј√ вызывает регресс гипертрофии миокарда левого желудочка и относитс€ к меропри€ти€м, снижающим риск развити€ ’—Ќ [16,17].
¬ исследовании SAMPLE участвовали 206 пациентов с ј√ и гипертро-
–исунок
| ѕрофиль действи€ ингибиторов јѕ‘ при ’—Ќ: уменьшение симптомов, ремоделирование миокарда, профилактика развити€ ’—Ќ, улучшение прогноза и качества жизни
»нгибиторы јѕ‘

—имптомы ’—Ќ: одышка, слабость, утомл€емость, отеки

–емоделирование: гипертрофи€ї д и л атац и€ Ћ ∆, систолическа€ и дчэстолнческэн дисфункци€

ѕрогноз

ѕредотвра щение развити€ ’—Ќ

 ачество жизни
фией левого желудочка. Ќазначение лизиноприла (20 мг/сут) в сочетании с гидрохлортиазидом (12,5-25 мг/ сут) способствовало нормализации јƒ и снижению индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8%. Ќар€ду с регрессом гипертрофии левого желудочка, лизиноприл вызывал обратное развитие мелконо-дул€рного фиброза миокарда, тем самым способству€ улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка. ћеханизмы регрессии гипертрофии левого желудочка €вл€ютс€ следствием не только снижени€ јƒ, но
и уменьшени€ постнагрузки, специфического эффекта на ангиотен-зин II - изменени€ способности к стимул€ции роста, подавлени€ активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, уменьшени€ образовани€ коллагена [18].
—огласно результатам рандомизированного многоцентрового открытого исследовани€ GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarcto Miocardico), у 18895 пациентов через 24 часа после развити€ острого »ћ со стабильной гемодина-
микой назначение лизиноприла в дополнение к стандартной терапии тромболитическими средствами, аспирином, -адреноблокаторами снижало общую смертность, сочетание общей смертности с т€желой левожелудочковой недостаточностью и благопри€тно вли€ло на ре-моделирование левого желудочка. »сследование через шесть мес€цев от начала лечени€ показало, что применение лизиноприла (5-10 мг/ сут) приводило к снижению конечного диастолического объема левого желудочка, определ€емого после 6 недель приема препарата и сохран€вшегос€ весь период наблюдени€. ƒанные, опубликованные в 2008 г. по результатам GISSI-3, свидетельствуют об уменьшении риска смерти в период госпитализации на 12% (р=0,052) и риска разрыва сердца на 39% (р<0,05) в случае продолжительного применени€ (в среднем 56 мес€цев) лизиноприла, начатого во врем€ острого »ћ. ¬ целом применение ингибитора јѕ‘ у этих пациентов в течение не менее 6 недель позвол€ет предотвратить 8 смертей на 1000 пациентов, а при продолжительности лечени€ не менее 5 лет -10 смертей на 1000 пациентов [19].
–езультаты GISSI-3 согласуютс€ с данными крупных клинических исследований (ISIS-4, CCS-1, SMILE), в которых использовались другие представители класса ингибиторов
јѕ‘. Ќа основании метаанализа исследований с применением ингибиторов јѕ‘ при остром »ћ в разработанных ≈вропейским обществом кардиологов рекомендаци€х указывают на необходимость назначени€ ингибиторов јѕ‘ перорально в первые 24-36 часов после развити€ острого »ћ у пациентов, не имеющих признаков артериальной гипотонии, с высоким сердечно-сосудистым риском. Ќачинать лечение следует с низкой дозы препарата, увеличива€ ее постепенно под контролем јƒ и функции почек [20].
” пациентов с ’—Ќ лизиноприл, снижа€ ќѕ——, уменьшает постнагрузку на сердце, способствует повышению ударного и минутного объема крови без увеличени€ частоты сердечных сокращений, повышает толерантность к физической нагрузке. √емодинамиче-ские эффекты препарата вызывают снижение давлени€ в малом круге кровообращени€ и в правом предсердии, уменьша€ напр€жение стенок желудочков и выраженность гипертрофии миокарда. Ћизиноприл улучшает внутрипо-чечную гемодинамику, повышает уровень клубочковой фильтрации, в первую очередь у пациентов с ј√ и снижением клиренса креати-нина (<60 мл/мин) или скорости клубочковой фильтрации (< 60 мл/ мин/1,73 м2).
ћногоцентровое рандомизированное исследование ATLAS проведено с целью определени€ оптимальных переносимых и эффективных доз лизиноприла у пациентов с ’—Ќ, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. —равнивали эффективность и переносимость длительной терапии низкими и высокими дозами лизиноприла у 3164 пациентов с ’—Ќ ‘  IIЧIV и фракцией выброса левого желудочка < 30%. ƒо рандомизации все пациенты в течение 2Ч4 недель получали лизиноприл в дозе 12,5Ч15 мг/сут. ѕосле рандомизации дл€ одной группы дозу лизиноприла постепенно увеличивали до 32,5Ч35 мг/сут, дл€ другой Ч уменьшали до 2,5Ч5 мг/сут. ƒлительность наблюдени€ составила 39Ч56 мес€цев. «а врем€ наблюдени€ в группе, получавшей высокие дозы лизиноприла, наблюдали более низкую смертность от всех причин (снижение на 8%; р=0,126) и смертность от сердечно-сосудистых причин (снижение на 10%; р=0,068). ќбщее число случаев смерти и госпитализации было достоверно меньше в группе леченных высокими дозами лизино-прила по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы препарата (снижение на 12%; р=0,002) [15].
ѕреимущество высоких доз лизиноприла в отношении предупреждени€ смерти отмечено у па-
циентов ’—Ќ ‘  II, в то врем€ как при ‘  IV эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой. Ќаиболее значимое снижение смертности и заболеваемости пациентов с выраженной ’—Ќ ассоциировалось с использованием высоких доз лизиноприла в сочетании с р-адреноблокатором и дигоксином.
¬ысокие дозы лизиноприла более эффективно предупреждали смерть у лиц моложе 70 лет и мужчин, в то врем€ как у лиц старше 70 лет и женщин эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой. „исло госпитализаций в св€зи с декомпенсацией ’—Ќ уменьшилось при использовании высоких доз в среднем на 24% (р=0,002), а число госпитализаций в св€зи с ишемическими событи€ми - на 20% (р=0,085). ѕри высоких дозах ингибитора јѕ‘ достоверно увеличивалс€ риск побочных реакций (гипотони€, гиперкалиеми€). ¬месте с тем запланированного уровн€ доз лизиноприла достигли 90% участников исследовани€, среди которых были пациенты пожилого возраста, с сахарным диабетом, а также с исходным низким уровнем систолического јƒ (< 120 мм рт.ст.), повышенным уровнем кре-атинина плазмы (> 132 мкмоль/л). »сследователи отметили хорошую переносимость и безопасность вы-
соких доз лизиноприла при посто€нном мониторировании возможных нежелательных реакций.
  одной из дополнительных задач исследовани€ ATLAS отнесли анализ суточной вариабельности сердечного ритма и систолического јƒ, - снижение этих показателей имеет неблагопри€тное прогностическое значение. —уточное мониторирование јƒ проводилось до включени€ пациентов в исследование и через 4 недели лечени€ низкими (5 мг/сут) и высокими (35 мг/сут) дозами лизиноприла. ѕри анализе индекса суточной вариабельности систолического јƒ оказалось, что высокие дозы лизи-ноприла ассоциируютс€ с большей вариабельностью систолического јƒ [21, 22].
“аким образом, ингибиторы јѕ‘ примен€ют при любой этиологии и т€жести ’—Ќ, поскольку установлено, что препараты этого класса эффективны от начальных про€влений сердечной недостаточности, включа€ бессимптомную дисфункцию левого желудочка, до поздних стадий декомпенсации.
ѕрименение лизиноприла начинают с минимальных доз (2,5-5 мг/сут), один раз в каждые 2-3 дн€ увеличивают дозу до целевой (10 мг/сут) или максимальной переносимой. ѕри исходном низком систолическом јƒ (100-85 мм рт.ст.)
стартовую дозу лизиноприла уменьшают вдвое.
Ќазначение ингибитора јѕ‘ сопровождают контролем клинического состо€ни€ пациента, регул€рно измер€ют јƒ. ћониторируют функцию почек: определ€ют уровень креатинина и сывороточный уровень кали€. ѕри снижении скорости клу-бочковой фильтрации < 60 мл/мин дозу лизиноприла уменьшают вдвое, а при снижении <30 мл/мин - на 3/4. ”читыва€ 100% элиминацию лизино-прила почками, при значительном снижении скорости клубочковой фильтрации следует выбрать ингибитор јѕ‘ с двум€ пут€ми выведени€.
√ипотони€ часто развиваетс€ у пациентов с ’—Ќ высокого ‘ , при сочетанном применении с другими периферическими ва-зодилататорами (нитраты, блока-торы кальциевых каналов и т.д.), после обильного диуреза, при высокорениновой форме ’—Ќ. ѕеред назначением лизиноприла целесообразно за 24 часа отменить диуретики и вазодилатато-ры, терапию ингибитором јѕ‘ начинать вечером, поскольку возможно развитие гипотонии первой дозы. ¬ случае плохой переносимости и трудности достижени€ целевой дозы ингибитора јѕ‘ не следует отказыватьс€ от применени€ препарата в более низких дозах. –езка€ отмена пре-
парата возможна в случае развити€ угрожающих жизни осложнений (ангионевротический отек), в других ситуаци€х не следует допускать внезапного прекращени€ лечени€ дл€ предупреждени€ декомпенсации ’—Ќ.
јбсолютными противопоказани€ми к назначению ингибиторов јѕ‘ €вл€ютс€ ангионевротический отек, имевший место при ранее проводимой терапии ингибиторами јѕ‘, беременность, лактаци€, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки, выраженна€ гипотони€, т€желый аортальный стеноз, выраженна€ гиперкалиеми€ (>5,5 ммоль/л) [15].
—огласно рекомендаци€м, при ’—Ќ, начина€ с ‘  II (с застоем), ингибиторы јѕ‘ примен€ют в сочетании с мочегонными, лечение часто начинают с тиазидных диуретиков.  омбинаци€ ингибитора јѕ‘ ли-зиноприла и тиазидного диуретика гипотиазида относитс€ к рациональным благодар€ вли€нию препаратов на различные механизмы ј√ подавлению активации контррегул€тор-ных механизмов, развивающихс€ при назначении одного антигипер-тензивного препарата. »звестно, что ингибиторы јѕ‘ менее эффективны при низкорениновой форме ј√ усиление активности –јј— под вли€нием натрийуретического дей-
стви€ тиазидных диуретиков повышает активность ингибитора јѕ‘. Ќарушени€ электролитного баланса крови: снижение концентрации кали€, магни€, мочевой кислоты, инсулинорезистентность при лечении тиазидными диуретиками нивелируютс€ в случае комбинации с ингибитором јѕ‘, способным повышать концентрацию мочевой кислоты и кали€ в крови.  омбинированна€ терапи€ двум€ антиги-пертензивными средствами позвол€ет уменьшать дозу компонентов комбинации и тем самым снижать риск развити€ нежелательных реакций [23].
  принципам рациональной терапии пациентов с сердечнососудистыми заболевани€ми относитс€ использование фиксированных комбинаций лекарственных средств. ‘иксированна€ комбинаци€ лизиноприла и гипотиазида 10/12,5 и 20/12,5 мг ( о-ƒиротон, ќјќ Ђ√едеон –ихтерї) эффективно вли€ет на выживаемость пациентов на всех стади€х развити€ хронической сердечной недостаточности, независимо от возраста, пола и исходного поражени€ сердечно-сосудистой системы. »спользование фиксированной комбинации лизи-ноприл и гипотиазид повышает приверженность к лечению пациентов, получающих большое количество препаратов, и рекомендуетс€ дл€
уменьшени€ риска развити€ ’—Ќ, лечени€ бессимптомной и клинически манифестирующей ’—Ќ.
Ћ » “ ≈ – ј “ ” – ј
1. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. -2005. -Vol. 26 (22). - P. 2472.
2. Dickstein K, Cochen-Solal A, Filippatos G. et al. // Eur. Heart. J. 2008. - Vol. 29 (19). - P. 23882442.
3. ƒиагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. –екомендации ¬Ќќ  2010. —ердечна€ недостаточность. - 2010. - Vol. 1 (57). - P. 69-160.
4. McMurray J.J, PfefferM.A. // Lancet. - 2005. -Vol. 365. - P. 1877-1889.
5. ‘едеральное руководство по использованию лекарственных средств (формул€рна€ система) / под ред. ј.√. „учалина, ј.». ¬€л-кова, ё.Ѕ. Ѕелоусова, ¬.¬. яснецова. ¬ып. V.
- ћ.: Ё’ќ, 2004. - 944 с.
6. Demers C, Mody A., Teo K.K. et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2005. - Vol. 5(6). - P. 351359.
7. «аключение экспертов ≈вропейского общества кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистых заболевани€х. –абоча€ группа по ингибиторам јѕ‘ ≈вропейского общества кардиологов (Lopez-Sendon J. и др.) // –ациональна€ фармакотерапи€ в кардиологии.
- 2005. - Vol. 1. - P. 49-69.
8. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects on enalapril on mortality in sever congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. - P. 1429-1435.
9. The SOLVD Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive cardiac failure // N. Enl. J. Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 293-302.
10. ƒжаиани Ќ.ј. // –ус. мед. журн. - 2005. -Vol. 27. - P. 1858-1863.
11.  утишенко Ќ.ѕ., ћарцевич —.ё. // јтмосфера. - 2007. - Vol. 2. - P. 2-5.
12. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. -
2002. - Vol. 288. - P. 2981-2997.
13. Reisin E. et al. // Hypert. - 1997. - Vol. 30. -P. 140-145.
14. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet. -1997. - Vol. 349 (9068). - P. 1787-1792.
15. Packer M, Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 100 (23). - P. 2312-2318.
16. Ѕеленков ё.Ќ. // —ердечна€ недостаточность. - 2004. - Vol. 1(5). - P. 4-7.
17. Terpstra W.L., May J.F, Smit A.J. et al. // J. Hypert. - 2001. - P. 19.
18. Pool J.L, Gennari J, Goldstein R. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Vol. 9 (Suppl. 3). - S. 36-42.
19. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. - 1994. -Vol. 343. - P. 1115-1122.
20. Borghi C, Ambrosioni E. // Am. Heart. J. -
2003. - Vol. 145(1).
21. Majumdar S.R., McAlister FA, Cree M. et al. // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 26(5). - P. 694-703.
22. Mancia G, Grassi G. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1997. - Vol. 30(5). - P. 548-553.
23. Leduc J.J, Madonna O, Gressin V. // Therapie. -1994. - Vol. 49(1). - P. 17-22.

пїњ