пїњ

»Ќ“–ј¬»“–≈јЋ№Ќџ≈ —»—“≈ћџ ƒќ—“ј¬ » Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ’ ¬≈ў≈—“¬   —“–” “”–јћ «јƒЌ≈√ќ —≈√ћ≈Ќ“ј √Ћј«Ќќ√ќ яЅЋќ ј

”ƒ  617.735-007
»Ќ“–ј¬»“–≈јЋ№Ќџ≈ —»—“≈ћџ ƒќ—“ј¬ » Ћ≈ ј–—“¬≈ЌЌџ’ ¬≈ў≈—“¬   —“–” “”–јћ «јƒЌ≈√ќ —≈√ћ≈Ќ“ј √Ћј«Ќќ√ќ яЅЋќ ј
© ё.ј. Ѕелый, —.¬. Ќовиков, ј.».  олесник, —.¬.  олесник
 лючевые слова: интраокул€рное введение; недеградируемые устройства; биодеградируемые устройства. »нтраокул€рное введение лекарственных веществ в насто€щее врем€ - единственный способ, при котором создаетс€ высока€ интравитреальна€ и интраретинальна€ концентраци€ препарата, а перспективным направлением дл€ поддержани€ интраокул€рной терапевтической концентрации лекарственного препарата €вл€етс€ использование специализированных недеградируемых и биодеградируемых устройств. ќднако в насто€щее врем€ не существует оптимальных систем доставки лекарственных веществ, удовлетвор€ющих все необходимые требовани€, поэтому важной задачей в этой области €вл€етс€ их создание.
–азработка систем доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза в насто€щее врем€ €вл€етс€ перспективным направлением в офтальмологии. ѕри лечении заболеваний сетчатки, хо-риоидеи и зрительного нерва более предпочтительной €вл€етс€ Ђадресна€ї доставка препаратов. Ќа сегодн€шний день единственным способом, при котором создаетс€ высока€ интравитреальна€ и интраретинальна€ концентраци€ препарата, €вл€етс€ интраокул€рное введение лекарственных веществ. Ёто позвол€ет поддерживать концентрацию лекарственного препарата в течение более длительного времени по сравнению с другими пут€ми доставки, а также снижает возможные побочные системные эффекты ввиду меньшей дозы и количества вещества, которое выводитс€ из глаза и попадает в системный кровоток [1].
ѕри интравитреальном введении лекарственное вещество попадает в ретроцилиарные цистерны стекловидного тела. ¬ случае сохранной структуры стекловидного тела оно достигает задних его отделов через 8 ч - 2 суток. ѕри нарушении структуры стекловидного тела или при возрастных его изменени€х концентраци€ лекарственного вещества быстро снижаетс€ ввиду выведени€ его током жидкости во влагу передней камеры. ѕосле проведенной инъекции препарат быстро выводитс€ из витреальной полости преимущественно путем диффузии, при этом период полувыведени€ препарата составл€ет 24 ч и менее. —ледовательно, дл€ поддержани€ терапевтической концентрации препарата в заднем сегменте глазного €блока требуютс€ периодические повторные инъекции, что повышает риск развити€ осложнений, таких как транзиторное повышение внутриглазного давлени€, приход€щее нарушение остроты зрени€, помутнение и кровоизли€ние в стекловидное тело, пре-, интра- и субретинальное кровоизли€ние, разрывы и отслойка сетчатки, развитие катаракты и эндофтальмита [2].
Ќа сегодн€шний день одним из наиболее перспективных направлений дл€ поддержани€ интраокул€рной терапевтической концентрации лекарственного препарата €вл€етс€ создание специализированных недеградируемых и биодеградируемых устройств дл€ доставки веществ к структурам заднего сегмента глаза.
Ќ≈ƒ≈√–јƒ»–”≈ћџ≈ »ћѕЋјЌ“џ
–азличают два вида недеградируемых интравитре-альных имплантов: матриксные и по типу резервуаров. ¬ матриксных системах лекарственное вещество равномерно распределено в основном материале имплан-та. »мпланты по типу резервуаров состо€т из центрального €дра препарата, окруженного слоем проницаемого, чаще всего пол€ризованного полимера винил-ацетата или полупроницаемого этиленвинилацетата или силикона. ѕри этом диффузи€ лекарственного вещества происходит медленно и сопровождаетс€ непрерывным выделением действующего вещества, благодар€ чему обеспечиваетс€ посто€нный терапевтический эффект.
¬итрасерт (Vitrasert, Bausch & Lomb, Inc., Claremont, CA) - первый интравитреальный имплант, изобретенный в 1992 г., содержит 4,5 мг ганцикловира в качестве активного вещества и 0,25 % стеарат магни€ в качестве инактиватора. ¬итрасерт в 1996 г. был одобрен FDA дл€ лечени€ цитомегаловирусных ретинитов, ассоциированных с ¬»„-инфекцией. ѕериод действи€ импланта составл€ет от 5 до 8 мес€цев. „астота высвобождени€ препарата составл€ет пор€дка 10 мкг в час. »мплант состоит из поливинилалкогол€ (PVA), €вл€ющегос€ проницаемым полимером и выполн€ющим структурную функцию, и этиленвинилацетата (EVA), непроницаемого гидрофобного полимера, ограничивающего выделение препарата. »мпланты на основе этих полимеров инертны, не вызывают воспалительного ответа со стороны глазных структур. ”стройство имплантируют через 5-6 мм разрез в проекции плоской части цилиарного тела и подшивают к склере в месте разреза, обычно через 6 мес€цев после завершени€ выделени€ препарата имплант удал€ют дл€ предотвращени€ фиброзировани€ и инкапсул€ции в полости глаза. ѕринцип действи€ устройства в том, что контейнер позвол€ет проникать внутриглазной жидкости внутрь импланта и раствор€ть часть лекарственного вещества, а затем в виде раствора вновь выдел€тьс€ в витреальную полость с посто€нной частотой [3]. ќднако, по данным р€да авторов, имплантаци€ данной системы доставки сопровождаетс€ развитием различных интра- и послеоперационных осложнений, таких как кровоизли€ние в
стекловидное тело, отслойка сетчатки, дислокаци€ им-планта, временное снижение остроты зрени€, гипотони€, развитие катаракты, острый эндофтальмит и др. [4].
–етисерт (Retisert, Bausch & Lomb, Inc., Clare-mont, CA) - небиодеградируемый интравитреальный имплант, содержащий 0,59 мг флюоцинолона ацетони-да, который предназначен дл€ лечени€ неинфекционных задних увеитов [5]. ¬ 2005 г. было получено разрешение FDA к его интравитреальному введению. –азмеры импланта составл€ют 3x1,5x5 мм. »мплант представл€ет собой силиконовый контейнер, действующее вещество которого представлено в виде Ђтаблеткиї, котора€ покрыта недеградируемым полимером поли-винилалкоголем (PVA) и закреплена на силиконовом основании. „астота выделени€ препарата составл€ет 0,3-0,6 мкг в день в течение 30 мес€цев. “ехника имплантации и фиксации импланта подобна ¬итрасерту. —огласно данным C. Pavesio и коллег, интравитреаль-ное введение импланта €вл€етс€ предпочтительным по сравнению со стандартными способами лечени€, однако обладает р€дом побочных эффектов. ¬ течение 3 лет после имплантации у 78 % пациентов отмечалось повышение ¬√ƒ, из них 40 % пациентов потребовалось выполнение фильтрующих антиглаукоматозных операций.   3 году после имплантации у 100 % пациентов с нативным хрусталиком отмечалось развитие катаракты. —реди других побочных эффектов отмечали: гипотонию - 6,1 %, отслойку сетчатки - 2,9 %, эндофтальмит - 0,4 %. —ледует отметить, что ко 2 году наблюдени€ у 3,6 % пациентов потребовалась эксплантаци€ имплантов [6]. “акже следует отметить, что данный имплант способен со временем раздел€тьс€ на 2 составл€ющих его компонента (резервуар с лекарственным веществом и силиконовое основание), что значительно усложн€ет его удаление [7].
»лювьен (Iluvien, Alimera Sciences Inc., Alpharetta, GA; pSivida Inc., Watertown, MA) - недеградируемый интравитреальный имплант в виде трубки, содержащий 190 мкг флюоциналона ацетонида, длина которого составл€ет 3,5 мм, ширина - 0,37 мм. ƒанное устройство изготовлено из полупроницаемой мембраны, котора€ содержит резервуар с лекарственным веществом. ƒл€ регулировани€ скорости диффузии действующего вещества может измен€тьс€ толщина и площадь полупроницаемой мембраны, а также могут использоватьс€ непроницаемые полимеры. „астота выделени€ действующего вещества 0,2-0,5 мкг в день в течение 18-36 мес€цев. ƒанный имплант вводитс€ через плоскую часть циллиарного тела с помощью оригинального инжектора 25-guage. »лювьен предназначен дл€ лечени€ диабетического макул€рного отека и возрастной макул€рной дегенерации. ¬ течение 24 мес€цев после введени€ импланта у 33 % пациентов отмечалось улучшение зрительных функций на 15 %. ќднако, также как и –етисерт, данна€ система доставки может вызывать развитие катаракты (87,2 %) и стойкого повышени€ ¬√ƒ (45,5 %) [8].
I-vation (SurModics, Eden Prairie, MN) - недеградируемый имплант, размером 0,4x0,21 мм. ƒанный имплант выполнен из титиана, покрыт слоем триамцено-лона ацетонида 0,925 мкг, а затем слоем полупроницаемых недеградируемых полимеров: полибутилме-такрилатом и полиэтиленвинилацетатом. »мплант имеет винтовой дизайн, что увеличивает площадь выделени€ препарата. ”стройство используетс€ дл€ лечени€ диабетического макул€рного отека. I-vation им-
плантируетс€ через склеротомический разрез в проекции плоской части циллиарного тела, имеет склеральную €корную фиксацию. ¬ыделение действующего вещества происходит в течение 24 мес€цев, экспериментально доказана эффективность импланта при лечении диабетического макул€рного отека.   окончанию срока имплантации у 100 % пациентов развивалась катаракта, у 50 % больных отмечалось повышение внутриглазного давлени€, потребовавшее медикаментозного лечени€ [9].
ќбщим недостатком всех небиодеградируемых систем €вл€етс€ необходимость их последующего удалени€, что повышает риск развити€ послеоперационных осложнений.
Ѕ»ќƒ≈√–јƒ»–”≈ћџ≈ »ћѕЋјЌ“џ
ѕрактически все биодеградируемые интравитре-альные системы доставки лекарственных веществ представл€ют собой конструкции на основе полимеров и сополимеров молочной и гликолиевой кислот. ¬ насто€щий момент они €вл€ютс€ наиболее изученными резорбируемыми синтетическими полимерами, биосовместимы и одобрены FDA дл€ использовани€ с целью доставки лекарственных средств к структурам глазного €блока [10]. —корость высвобождени€ лекарственного вещества из данных систем зависит от молекул€рного веса полимера и укладки самого лекарственного препарата. ѕри этом вещества с низким молекул€рным весом легче проникают в витреальную полость из резервуара. Ѕиодеградируемые импланты, в отличие от недеградируемых, с течением времени подвергаютс€ полной абсорбции в витреальной полости и не требуют их последующего удалени€, что значительно снижает риск развити€ послеоперационных осложнений.
¬ имплантах на основе данных полимеров различают три основные фазы выделени€ лекарственных веществ: начальный взрыв при резорбции поверхностных слоев импланта, стади€ диффузии в течение деградации матрицы импланта и финальный взрыв при распаде импланта. ѕерва€ и треть€ фазы характеризуютс€ выделением больших доз лекарственного вещества и потенциально могут оказывать токсическое действие на ткани глаза [11].
¬ насто€щий момент ведутс€ экспериментальные клинические исследовани€ имплантов ¬ерисом Verisome (Ramscor, Inc., Menlo Park, CA) и —уродекс Surodex (Oculex Pharmaceuticals, Sunnyvale,CA). ¬ерисом представл€ет собой неполимерную биодегради-руемую систему доставки лекарственных веществ, содержащую триамценолон ацетонид. »мплант выпускаетс€ в двух формах: перва€ содержит 6,9 мг действующего вещества и рассчитана на срок до 6 мес€цев, втора€ содержит 13,8 мг и имплантируетс€ сроком до 1 года [12]. »мплант используетс€ дл€ лечени€ кистоз-ного макул€рного отека, ассоциированного с окклюзией вен сетчатки или операцией по поводу экстракции катаракты. —уродекс - биодеградируемый имплант, содержащий 60 мкг дексаметазона, округлой формы, размером 1,0x0,4 мм. »мплант состоит из сополимера молочной и гликолиевой кислот. ƒанна€ система доставки предназначена дл€ профилактики воспалительных реакций после экстракции катаракты. »мплант вводитс€ в переднюю камеру глаза на срок 7-10 дней [13].
¬ насто€щее врем€ единственным биодеградируе-мым имплантом, одобренным FDA дл€ интравитреаль-
ного введени€, €вл€етс€ ќзурдекс Ozurdex (Allergan Inc., Irvine CA). ќн представл€ет собой биодегради-руемый имплант из сополимера молочной и гликолие-вой кислот в виде трубки, размером 6,5x0,45 мм, содержащий дексаметазон в дозе 0,7 мг. ќзурдекс примен€етс€ дл€ лечени€ макул€рного отека вследствие оклюзии вен сетчатки, а также дл€ лечени€ неинфекционных задних увеитов. ”стройство имплантируетс€ через плоскую часть цилиарного тела с помощью оригинального инжектора 22G. »сследовани€ фармакоки-нетики и фармакодинамики ќзурдекса показали, что имплант сохран€етс€ в витреальной полости в течение 6 мес€цев, при этом отмечаетс€ стойкое повышение зрительных функций в течение 180 дней после имплантации. —реди осложнений отмечают стойкое повышение ¬√ƒ у 23 % пациентов, развитие катаракты - у 15 % пациентов [14]. ќсновным преимуществом данного типа имплантов €вл€етс€ их полна€ резорбци€ в витреальной полости, что не требует повторных хирургических манипул€ций дл€ их эксплантации.
“аким образом, основным способом доставки лекарственных препаратов к структурам заднего сегмента глаза €вл€етс€ интраокул€рное введение. ¬ насто€щее врем€ не существует оптимальных систем доставки лекарственных веществ, удовлетвор€ющих всем необходимым требовани€м. –азработка новых интравитре-альных устройств ведетс€ с применением новейших достижений в биомедицинской инженерии, молекул€рной биологии, химии и фармакологии. ќсновной задачей €вл€етс€ создание интравитреального устройства, способного обеспечить длительное выделение лекарственного вещества в необходимой терапевтической концентрации с минимальным риском развити€ интра-и послеоперационных осложнений.
Ћ»“≈–ј“”–ј
1. Choi Y.J., Oh I.K., Oh J.R., Huh K. Intravitreal versus posterior subtenon injection of triamcinolone acetonide for diabetic macular edema // Korean J. Ophthalmology. 2006. V. 20. P. 205-209.
2. Frederici T.J. Intravitreal injections: AAO's Focal Points. Clinical Modules for Ophthalmologists. 2009. V. 27 (8, module 2). P. 1-12.
3. Smith T.J., Pearson P.A., BlandfordD.L., Brown J.D. et al. Intravitreal sustained-release ganciclovir // Archives of Ophthalmology. 1992. V. 2 (110). P. 255-258.
4. Guembel H.O., Krieglsteiner S., Rosenkranz C., Hattenbach L.O. et al. Coplications after implantation of intraocular devices with cytomegalovirus retinitis // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999. V. 237. P. 824-829.
5. Jaffe G.J., Martin D., Callanan D., Pearson P.A. et al. Fluocinolone acetonide implant (retisert) for noninfectious posterior uveitis. Thirty-four-week results of a multicenter randomized clinical study // Ophthalmology. 2006. V. 113. є 6. P. 1020-1027.
6. Goldstein D.A., Godfrey D.G., Hall A., Callanan D.G. et al. Intraocular pressure in patients with uveitis treated with fluocinolone acetonide implants // Archives of Ophthalmology. 2007. є 11 (125). P. 1478-1485.
7. Nicholson B.P., Singh R.P., Sears J.E., Lowder C.Y. et al. Evaluation of fluocinolone acetonide sustained release implant (Retiser) dissociation during implant removal and exchange surgery // Am. J. of Ophthal. 2012. V. 154. P. 969-973.
8. Campochario P.A., Brown D.M., Pearson A. et al. Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in patient with diabetic macular edema // Ophthalmology. 2012. Vol. є 10 (119). P. 2125-2132.
9. Dugel P. U, Eliott D, Cantrill H.L. et al. I-Vation TA: 24-month clinical results of the Phase I safety and preliminary efficacy study., in Proceedings of ARVO Annual Meeting. Fort Lauderdale, 2009.
10. Bowland E., Wnek G., Bowlin G. Polyglycolic acid // Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical Engineering. N. Y., 2008. P. 2241-2248.
11. Kunou N., Ogura Y., Yasukawa T., Kimura H. et al. Long-term sustained release of ganciclovir from biodegradable scleral implant for the treatment of cytomegalovirus retinitis // Journal of Controlled Release. 2000. Vol. 68. є2. P. 263-271.
12. Hu M., Huang G., Karasina F., Wong V.G. Verisome, a novel injectable, sustained release, biodegradable, intraocular drug delivery system and triamcinolone acetonide // Investigative Ophthalmology and Visual Science. N. Y. 2008. V. 49.
13. Tan D.T.H., Chee S.P., Lim L., Lim A.S. M. Randomized clinical trial of a new dexamethasone delivery system (Surodex) for treatment of post-cataract surgery inflammation // Ophthalmology. 1999. є 2 (106). P. 223-231.
14. Hunter R.S., Lobo A.M. Dexamethasone intravitreal implant for the treatment of noninfectious uveitis // Clinical Ophthalmology. 2011. V. 5. P. 1613-1621.
ѕоступила в редакцию 27 феврал€ 2014 г.
Beliy Y.A., Novikov S.V., Kolesnik A.I., Kolesnik S.V. INTRAVITREAL DRUG DELIVERY SYSTEMS TO STRUCTURES OF POSTERIOR SEGMENT OF EYEBALL
Intraocular administration of drugs now is the only way in which to create intraretinal and intravitreal high drug concentration, and to maintain the direction of the promising therapeutic intraocular drug concentration is the use of specialized non-degradable and biodegradable devices. Currently, however, there are no optimal drug delivery systems that meet all the necessary requirements, so an important task in this field is to develop them.
Key words: intraocular administration; nondegradable devices; biodegradable devices.
Ѕелый ёрий јлександрович,  алужский филиал ћЌ“  Ђћикрохирурги€ глазаї им. акад. —.Ќ. ‘едорова, г.  алуга, –оссийска€ ‘едераци€, доктор медицинских наук, профессор, зам. директора по научной работе, заслуженный врач –‘, e-mail: nauka@mntk.kaluga.ru
Beliy Yuri Aleksandrovich, Academician S.N. Fyodorov FSBI IRTC "Eye Microsurgery", Kaluga branch, Kaluga, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Deputy Director for Scientific Work, Honored Worker of RF, e-mail: nauka@mntk.kaluga.ru
Ќовиков —ергей ¬икторович, ќќќ ЂЌаучно-экспериментальное производство Ђћикрохирурги€ глазаї, г. ћосква, –оссийска€ ‘едераци€, зам. директора, e-mail: nauka@mntk.kaluga.ru
Novikov Sergey Viktorovich, JSC "Scientific and Experimental Production "Eye Microsurgery", Moscow, Russian Federation, Deputy Director, e-mail: nauka@mntk.kaluga.ru
 олесник јнтон »горевич,  алужский филиал ћЌ“  Ђћикрохирурги€ глазаї им. акад. —.Ќ. ‘едорова, г.  алуга, –оссийска€ ‘едераци€, аспирант, специальность Ђ√лазные болезниї, e-mail: nauka@mntk.kaluga.ru
Kolesnik Anton Igorevich, Academician S.N. Fyodorov FSBI IRTC "Eye Microsurgery", Kaluga branch, Kaluga, Russian Federation, Post-graduate Student, "Eye Diseases" Specialty, e-mail: nauka@mntk.kaluga.ru
 олесник —ветлана ¬алерьевна,  алужский филиал ћЌ“  Ђћикрохирурги€ глазаї им. акад. —.Ќ. ‘едороваї, г.  алуга, –оссийска€ ‘едераци€, кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог, e-mail: nauka@mntk.kaluga.ru
Kolesnik Svetlana Valeryevna, Academician S.N. Fyodorov FSBI IRTC "Eye Microsurgery", Kaluga branch, Kaluga, Russian Federation, Candidate of Medicine, Ophthalmologist, e-mail: nauka@mntk.kaluga.ru

пїњ