пїњ

ѕ–яћџ≈ »Ќ√»Ѕ»“ќ–џ –≈Ќ»Ќј Ц Ќќ¬џ… ѕќƒ’ќƒ ¬ Ћ≈„≈Ќ»» ЅќЋ№Ќџ’ ј–“≈–»јЋ№Ќќ… √»ѕ≈–“≈Ќ«»≈… ¬ —ќ„≈“јЌ»» — ќ∆»–≈Ќ»≈ћ, —ј’ј–Ќџћ ƒ»јЅ≈“ќћ, ѕќ–ј∆≈Ќ»≈ћ ѕќ„≈  » ћ≈Ќќѕј”«ќ…

”ƒ  616.12-008.331.1-06-085.355:577.15.042.2]:618.173
¬.¬. —ыволап, ћ.ѕ. √ерасько
ѕ–яћџ≈ »Ќ√»Ѕ»“ќ–џ –≈Ќ»Ќј - Ќќ¬џ… ѕќƒ’ќƒ ¬ Ћ≈„≈Ќ»» ЅќЋ№Ќџ’ ј–“≈–»јЋ№Ќќ… √»ѕ≈–“≈Ќ«»≈… ¬ —ќ„≈“јЌ»» — ќ∆»–≈Ќ»≈ћ, —ј’ј–Ќџћ ƒ»јЅ≈“ќћ,
ѕќ–ј∆≈Ќ»≈ћ ѕќ„≈  » ћ≈Ќќѕј”«ќ…
«апорожский государственный медицинский университет  лючевые слова: ренин-ангиотензин-альдостеронова€ система, пр€мой ингибитор ренина алискирен, артериальна€ гипертензи€, лечение.
¬ обзоре, составленном по результатам многоцентровых рандомизированных исследований, описаны преимущества пр€мых ингибиторов ренина у пациентов с артериальной гипертензией. –ассмотрены перспективы использовани€ пр€мых ингибиторов ренина при сочетании артериальной гипертензии с ожирением, сахарным диабетом, менопаузой и поражением почек.
ѕр€м≥ ≥нг≥б≥тори рен≥ну - новий п≥дх≥д у л≥куванн≥ хворих на артер≥альну г≥пертенз≥ю, поЇднану з ожир≥нн€м, цукровим д≥абетом, ураженн€м нирок ≥ менопаузою
¬.¬. —иволап, ћ.ѕ. √ерасько
¬ огл€д≥, складеному за результатами багатоцентрових рандом≥зованих досл≥джень, висв≥тлено переваги пр€мих ≥нг≥б≥тор≥в рен≥ну у пац≥Їнт≥в з артер≥альною г≥пертенз≥Їю. –озгл€нуто перспективи використанн€ пр€мих ≥нг≥б≥тор≥в рен≥ну при поЇднанн≥ артер≥альноњ г≥пертенз≥њ з ожир≥нн€м, цукровим д≥абетом, менопаузою та ураженн€м нирок.
 лючов≥ слова: рен≥н-анг≥отенз≥н-альдостеронова система, пр€мий ≥нг≥б≥тор рен≥ну ал≥ск≥рен, артер≥альна г≥пертенз≥€, л≥куванн€.
Direct renin inhibitors - new approaches in the treatment of patients with arterial hypertension associated with obesity, diabetes mellitus, menopause and kidneysТ disorders
V.V. Syvolap, M.P. Gerasko
In this review composed on the data of multicentred randomized investigations the advantages of direct renin inhibitors for patients with arterial hypertension are discussed. The prospects of using direct renin inhibitors in the cases of arterial hypertension associated with obesity, diabetes mellitus, menopause and kidneysТ disorders are studied.
Key words: renin angiotensin aldosteron system, direct renin inhibitor aliskiren, arterial hypertension, treatment.
»стори€ изучени€ ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (–јј— ) началась 110 лет назад, когда был идентифицирован ренин - первый ее компонент. ¬ серии опытов, остающихс€ одним из эталонов экспериментальной медицины, R. Tigerstedt и его студент P. Bergman показали, что введение экстракта почки оказывает выраженное ги-пертензивное действие у животных, подвергнутых нефрэк-томии: использование именно этой модели подтверждало, что подъем артериального давлени€ (јƒ) провоцируетс€ веществом, вырабатываемым непосредственно структурами почечной ткани. ¬ дальнейшем в экспериментальных и клинических исследовани€х удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регул€ции активности –јј— при разных патологических состо€ни€х, ставшие основой дл€ разработки высокоэффективной терапевтической стратегии - пр€мых ингибиторов ренина (ѕ»–). ¬ насто€щее врем€ первый пр€мой ѕ»– - расилез (алиски-рен) доступен в клинической практике, и его назначение обосновано даже в тех ситуаци€х, когда другие блокаторы –јј— - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (»јѕ‘) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (Ѕ–ј) не показаны или применение их затруднено в св€зи с развитием нежелательных €влений. јлискирен зарегистрирован в —Ўј 5 марта 2007 г., его применение одобрено в 82 странах мира.
÷≈Ћ№ –јЅќ“џ
ѕровести анализ данных специализированной литературы по вопросу практического применени€ пр€мых ингибиторов ренина.
–јј— играет решающую роль в регул€ции сосудистого тонуса и водно-электролитного баланса. ¬ многочисленных исследовани€х доказана ее роль в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (ј√), сердечной недостаточности (—Ќ), системного атеросклероза и хронических заболеваний почек.  роме того, –јј— непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модул€ции процессов воспалени€ и апоптоза, а также в стимулировании синтеза и секреции целого р€да нейрогуморальных субстанций. ќсновные эффекты –јј— реализуютс€ через ангиотензин ѕ (ј“ѕ) посредством стимул€ции специфических рецепторов. јктиваци€ рецепторов ангиотензина подтипа I (ј“ I) приводит к вазоконстрикции, стимулирует высвобождение вазопрессина, альдостеро-на, эндотелина, норадреналина. ‘изиологическую роль других подтипов рецепторов ангиотензина (ј“3, ј“ 4 и ј“х) продолжают изучать. ј“ѕ способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы, повышению экспрессии генов фетального фенотипа, играет большую роль в ремоделировании миокарда и гипертрофии левого желудочка. ј“ѕ участвует в процессах ремоделировани€ артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза, формировании и прогрессировании ј√, ’—Ќ, атеросклеротического повреждени€ сосудов, диабетической и недиабетической нефропатии, ангиопатии при сахарном диабете (—ƒ), эклампсии беременных, болезни јльцгеймера. ѕрогрессирование кардиоваскул€рных заболеваний не зависит от вазопрессорного эффекта ј“ѕ.
© ¬.¬. —ыволап, ћ.ѕ. √ерасько, 2013
–енин - фермент, обуславливающий трансформацию ангиотензиногена в ј“ I, - этап, без которого невозможна дальнейша€ активаци€ –јј—. Ѕолее того, от интенсивности формировани€ ј“ I, в дальнейшем с помощью јѕ‘ преобразующегос€ в наиболее активный у человека ј“ II, и, таким образом, от активности ренина зависит тонус –јј— в целом и, следовательно, выраженность св€занных с ним позитивных и негативных эффектов ее компонентов на органы-мишени (миокард, сосудиста€ стенка, почечна€ ткань), реализующихс€ через взаимодействие с рецепторами к ј“ типа 1 и 2, а также рецепторами к альдостерону [6]. ≈сли последующие этапы активации –јј— могут осуществл€тьс€ при участии разных ферментов (так, помимо јѕ‘, образование ј“ II из ј“ I могут катализировать химаза, катепсин в), то образование ј“ I из ангиотензиногена невозможно без участи€ ренина, что придает этому ферменту статус ключевого, контролирующего активность –јј—. ёкстагломерул€рный аппарат почки - место синтеза ренина
- впервые описан I. яиу1ег в 1925 г. ≈го предшественники
- препроренин и проренин, который €вл€етс€ предиктором возникновени€ микрососудистых осложнений при —ƒ. —осто€ние натриевого гомеостаза имеет преобладающее значение в модул€ции активности и синтеза ренина. ¬ услови€х стойкого повышени€ тонуса симпатической нервной системы также отмечаетс€ рост секреции и активации ренина. Ќазванные факты существенно расшир€ют число вариантов ј√, сопр€женной с увеличением плазменной активности ренина, позвол€€ отнести к их числу не только реноваскул€рную ј√ и хроническую почечную недостаточность, но и ожирение, ћ—, —ƒ 2 типа, менопаузу и постменопаузу.
ƒо недавнего времени существовали такие ингибиторы –јј—, как »јѕ‘ и Ѕ–ј. ћеханизм действи€ »јѕ‘: подавл€етс€ активность јѕ‘, что приводит к уменьшению эффектов ј“ѕ и замедлению деградации вазопрессоров (брадикинина и простагландина ≈2). Ѕ–ј конкурентно ингибируют рецепторы ј“ѕ и уменьшают эффекты ј“ѕ. –ецепторы к ренину и проренину расположены на поверхности клетки. јктиваци€ ренином клеточного сигнального пути приводит к фиброзу и клеточной гипертрофии. ¬ последние годы контроль за активностью –јј— осуществл€ли путем ограничени€ продукции ј“ѕ, блокады рецепторов ј“ѕ и альдостерона, благодар€ ограничению секреции ренина, преимущественно путем использовани€ бета-адреноблокаторов. ћногочисленные исследовани€ показали, что адекватное снижение активности –јј— с помощью »јѕ‘, Ѕ–ј или альдостерона скорее постулируетс€, чем реально достигаетс€, так как развиваетс€ Ђфеномен ускользани€ї антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов –јј— при их длительном применении. ƒл€ преодолени€ указанного феномена используютс€ комбинации »јѕ‘ + Ѕ–ј, »јѕ‘ + бета-адреноблокатор, »јѕ‘ + спиронолактон. ѕо€вление ѕ»– рассматриваетс€ как способ достижени€ более полного контрол€ активности –јј— и преодолени€ Ђфеномена ускользани€ї.
‘армакокинетические и фармакодинамические эффекты первого ѕ»– - алискирена. ѕервые ѕ»– (эналкирен, реми-
© ¬.¬. —ыволап, ћ.ѕ. √ерасько, 2013
кирен, занкирен) синтезированы в середине 1970-х годов, а клинические результаты их использовани€ у здоровых волонтеров и пациентов с ј√ стали доступны с конца 1980-х. ќднако эти вещества не нашли широкого применени€ в клинической практике вследствие низкой биодоступности при пероральном приеме, короткого периода полувыведе-ни€, высокой стоимости синтеза. ¬ св€зи с этим, в течение достаточно длительного времени кирены не рассматривали как перспективный класс антигипертензивных лекарственных средств, тем более что 1990-е годы были периодом расцвета »јѕ‘, а конец тыс€челети€ - Ѕ–ј. ѕервым успешным опытом стал синтез —в– 60536 - непептидного низкомолекул€рного ингибитора ренина, пригодного дл€ приема внутрь, получившего название алискирен (–аси-лез).   насто€щему времени препарат прошел все этапы клинических испытаний и с апрел€ 2007 г. рекомендован дл€ лечени€ ј√ в —Ўј и странах ≈вросоюза. ќткрытие этого препарата удостоено премии за ЂЋучшую инновацию в технологииї престижного издани€ в —Ўј - ЂWall Street Journalї - в 2007 г.
јлискирен (ј) св€зываетс€ с активным центром молекулы ренина (проренином), предотвраща€ таким образом его св€зывание с ангиотензиногеном и образование из последнего ј“ I. Ётот препарат - единственный на сегодн€ селективный ѕ»–. ћолекула алискирена устойчива, имеет непептидную структуру и высокое сродство к ренину человека.
”становлено, что после приема первой дозы ј пик концентрации препарата в плазме крови достигаетс€ через 1-2 ч, период полувыведени€ составл€ет 23 ч. —табильное содержание алискирена в плазме крови обнаруживаетс€ через 5-8 дней посто€нного приема.
јлискирен обеспечивает поддержание достигнутого гипотензивного эффекта через 24 ч после приема в 98% случаев, защища€ таким образом пациентов от утренних подъемов јƒ [8]. ѕри этом комбинаци€ сартанов с диуретиком (ир-бесартан и гидрохлортиазид) обеспечивает сохранение эффекта через 24 ч в 84% случаев, а »јѕ‘ (периндоприл) спуст€ сутки действует лишь у 81% пациентов.
—огласно данным эпидемиологических исследований, 95% пациентов с ј√ иногда пропускают прием хот€ бы одной дозы препарата, а 48% больных устраивают Ђлекарственные каникулыї, что существенным образом отражаетс€ на эффективности антигипертензивной терапии.
јлискирен обеспечивает сохранение достигнутого гипотензивного эффекта через 48 ч после последнего приема в 91% случаев, защища€ пациента от подъемов јƒ даже при пропуске приема дозы [7].  омбинаци€ периндоприл/индапамид через
2 сут. обеспечивает эффективность лишь на уровне 75%, а монотерапи€ ирбесартаном - в 77% случаев.
Ќачальна€ доза ј составл€ет 150 мг с дальнейшим увеличением до 300 мг. ‘армакокинетические характеристики ј не завис€т от гликемии натощак и концентрации в плазме крови гликозилированного гемоглобина. Ёлиминаци€ препарата осуществл€етс€ в неизмененном виде с желчью, экскреци€ с мочой составл€ет <1% [4].
»сследовани€ первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде –јј— и дозозави-
симому предотвращению повышени€ уровн€ јƒ. ѕолный антигипертензивный эффект наступает через 2 недели и не зависит от пола, расы, возраста, индекса массы тела [5]. јлискирен обладает минимальным риском лекарственных взаимодействий, не требует коррекции дозы при хронической почечной недостаточности (’ѕЌ), при поражении печени. ƒобавление ј к ловастатину, атенололу, варфарину, фуросемиду, дигоксину, целекоксибу, гидрохлоротиазиду (√’“«), рамиприлу, валсартану, метформину и амлодипину не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции ј [3,9,20]. —овместное его применение с аторваста-тином приводило к 50% увеличению —тах (максимальна€ концентрацию препарата) и ји— (площадь под кривой Ђконцентраци€ Ч врем€ї) после приема нескольких доз. —овместное применение 200 мг кетоконазола 2 раза в день с ј приводило к 80% увеличению уровн€ ј в плазме. ѕри совместном применении ј с фуросемидом ј»— и —тах фуросемида снижались на 30 и 50% соответственно. Ќе требуетс€ коррекции дозы ј у пациентов с ’ѕЌ. Ќе отмечено достоверной коррел€ции между экспозицией ј и т€жестью поражени€ печени. јлискирен способен осуществл€ть блокаду –јј—, что приводит к снижению сосудистого тонуса и системного јƒ. ќднако препарат не лишен негативных качеств, св€занных с Ђфеноменом ускользани€ї, что характерно дл€ всех лекарственных средств, блокирующих активность –јј—. —нижение эффективности ј вследствие восстановлени€ секреции ренина или наличи€ синдрома отмены не подтверждаетс€ клиническими наблюдени€ми.
јнтигипертензивна€ эффективность алискирена. ¬ насто€щее врем€ активность ренина плазмы (ј–ѕ) не следует рассматривать как показатель, который необходим в клинической практике только дл€ диагностики сравнительно редко встречающихс€ вторичных форм ј√ (в первую очередь, реноваскул€рной).  линическое и прогностическое значение ј–ѕ может быть сформулировано следующим образом: показатель стойко повышаетс€ при ј√ с другими факторами риска (мужской пол, курение, —ƒ типа 2, ожирение, ћ—) и при наличии поражени€ органов-мишеней (стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации). –ост ј–ѕ нередко бывает €трогенным, спровоцированным приемом »јѕ‘ и/или диуретиков, обуславливающих почечные потери натри€: при этом всегда наблюдаетс€ дальнейша€ активаци€ –јј—, обуславливающа€ утрату контрол€ над јƒ и прогрессирование ’—Ќ [15].
”величение ј–ѕ всегда предрасполагает к увеличению выраженности поражени€ органов-мишеней и потенциально фатальных сердечно-сосудистых и почечных осложнений. ѕовышенна€ плазменна€ активность ренина €вл€етс€ самосто€тельной мишенью дл€ фармакологического воздействи€ с помощью ѕ»– алискирена, позвол€ющего добитьс€ достоверного снижени€ јƒ и торможени€ прогрессировани€ поражени€ органов-мишеней [15].
ћонотерапи€ ј обеспечивает дозозависимое снижение систолического јƒ (—јƒ) и диастолического јƒ (ƒјƒ) у пациентов с м€гкой и умеренной ј√. ѕри этом рефлекторного повышени€ частоты сердечных сокращений („——) не наблюдаетс€ [11]. ќценка эффективности и безопасности ј у 672 больных ј√ !-ѕ ст. в 8-недельном плацебо-
© ¬.¬. —ыволап, ћ.ѕ. √ерасько, 2013
контролируемом исследовании вы€вило дозозависимое снижение —јƒ и ƒјƒ. јнтигипертензивное действие ј сохран€лось в течение двух недель после его отмены; ј хорошо переносилс€; частота нежелательных €влений не отличалась от плацебо. јлискирен в дозе 150 мг снижает —јƒ на 13 мм рт. ст., а ƒјƒ на 10,3 мм рт. ст., а в дозе 300 мг снижает —јƒ от 15 до 22 мм рт. ст. (в зависимости от ст. ј√), а ƒјƒ - на 11 мм рт. ст. јлискирен обеспечивает контроль јƒ в ранний утренний период. ѕосле отмены ј феномен Ђрикошетаї не возникает [19]. ќбъединенный анализ клинических исследований, включавших 8481 больного (9), получавших монотерапию ј или плацебо, показал, что однократный прием ј в дозе 150 или 300 мг/сут., обуславливал снижение —јƒ на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. соответственно, по сравнению со снижением на 5,9 мм рт. ст. у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). ƒјƒ снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). –азличий в антигипертензивном эффекте ј у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не обнаружено. »сследование ј в сравнении с ијѕ‘ у пациентов с м€гкой и умеренной ј√ установило следующее: ј достоверно больше снижает ƒјƒ и —јƒ, чем рамиприл через 12 недель лечени€ (монотерапи€). ј ± гидрохлортиазид (√’“«) достоверно больше снижает ƒјƒ и —јƒ, чем рамиприл ± √’“« через 26 недель лечени€. “ерапи€ ј обеспечивает достоверно лучший контроль јƒ по сравнению с рамиприлом [2]. —јƒ и ƒјƒ возвращаютс€ к исходному уровню более быстро после отмены рамиприла, чем после отмены ј. —равнение гипотензивной эффективности ј, ирбесартана и рамиприла после пропущенной дозы показало, что после пропущенной дозы достигнутое снижение јƒ достоверно больше в группе ј, чем в группе рамиприла. ƒостоверно больший процент снижени€ јƒ поддерживаетс€ после пропущенной дозы ј по сравнению с ирбесартаном или рамиприлом [21]. ¬озвращение к исходному јƒ происходит более плавно после отмены ј, чем рамиприла [2]. јлискирен и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию ј“ II, но в отличие от ј прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту ј–ѕ. ¬ услови€х низкосолевой диеты индуцированна€ ј органна€ (в частности, почечна€) вазодилатаци€ может сохран€тьс€ до 48 часов.  ак отмечено ранее, провоцировать подъем ј–ѕ могут препараты, стимулирующие натрийурез (тиазидовые и петлевые диуретики). Ќазначение ј в этой ситуации -один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышени€ ј–ѕ при комбинации с »јѕ‘ и тиазидовым диуретиком.
јлискирен в лечении артериальной гипертензии у пациентов с ожирением. ” пациентов с избыточной массой тела ј√ сочетаетс€ с гиперактивацией –јј—. ќжирение представл€ет собой одну из главных детерминант трансформации предгипертензии в стойкую ј√. ѕо данным Ќ. “огшуаута (2009), в течение 3 лет наблюдавшего 777 мужчин с предгипертензией, индекс массы тела (»ћ“) >25 кг/м2 ассоциируетс€ с увеличением веро€тности развити€ ј√ в 2,27 раза. ” молодых больных ј√ всегда отмечаетс€ активаци€ –јј—.
ќдним из основных ее стимул€торов €вл€ютс€ бурые ади-поциты, преобладающие при абдоминальном ожирении.
»јѕ‘ у этой категории больных не оказывают особого эффекта и при этом могут плохо переноситьс€ (вызывать сухой кашель), тем самым привод€ к утрате приверженности к антигипертензивной терапии. ѕрием других классов препаратов в данной ситуации также нежелателен; в частности, тиазидные диуретики и бета-блокаторы могут вызывать усугубление метаболических расстройств и развитие —ƒ. ¬ насто€щее врем€ на роль предпочтительного препарата дл€ таких больных может претендовать пр€мой ингибитор ренина –асилез (алискирен) [13,14].
∆ирова€ ткань €вл€етс€ метаболически активной. ≈е клетки (адипоциты) обладают способностью вырабатывать ангиотензиноген, который, в свою очередь, превращаетс€ в ј“ I и ј“ II непосредственно в жировой ткани.  роме того, ј“ II €вл€етс€ фактором, способствующим дальнейшему росту и дифференцировке жировых клеток. “ак формируетс€ Ђпорочный кругї гиперактивации –јј— у пациентов с избыточным весом [12]. »менно поэтому у пациентов с ј√ и избыточной массой тела особенно сложно достичь целевых уровней јƒ. — повышением »ћ“ эффективность гипотензивной терапии снижаетс€.
¬ то же врем€, данные клинических исследований указывают, что при ожирении терапи€ с применением –асилеза эффективнее антигипертензивных схем на основе »јѕ‘, Ѕ–ј, антагонистов кальци€ и гидрохлортиазида. “ак, на 12 неделе терапии у пациентов с ј√ 2 ст. –асилез продемонстрировал преимущество по гипотензивной эффективности по сравнению с таковой рамиприла. —нижение систолического јƒ при применении –асилеза составило 22,3 мм рт. ст., а при терапии рамиприлом - 18,1 мм рт. ст. —редний »ћ“ пациентов в исследовании составил >30 кг/м2, половина участников страдали ожирением.
¬ другом исследовании у пациентов с ј√ и ожирением 3 ст. (»ћ“ >40 кг/м2) –асилез оказалс€ эффективнее, чем Ѕ–ј на фоне терапии гидрохлортиазидом, и обеспечивал контроль јƒ у 68,8% пациентов, тогда как использование Ѕ–ј и гидрохлортиазида - у 50% участников, у 43,8% - с помощью комбинации амлодипина с √’“« и лишь у 16,7%
- с помощью монотерапии √’“«.
Ѕолее того, оказалось, что чем выше степень ожирени€, тем эффективнее антигипертензивна€ терапи€, основанна€ на –асилезе. “ак, при комбинированном приеме –асилеза и гидрохлортиазида отмечено усиление гипотензивного эффекта у лиц с ожирением 3 ст. (»ћ“ >40 кг/м2) по сравнению с таковым у участников с 1-2 ст. ожирени€. »ными словами, при применении –асилеза гипотензивна€ эффективность возрастает с увеличением »ћ“. –асилез характеризуетс€ хорошей переносимостью. ќбъединенный анализ Weir и соавт. (2006) показал, что данный препарат обладает переносимостью, сопоставимой с таковой плацебо; при этом он метаболически нейтрален, и только 0,6% дозы препарата выводитс€ через почки.
“аким образом, –асилез показал более высокую эффективность и более длительное врем€ действи€ по сравнению с таковыми других классов антигипертензивных средств у пациентов с ј√ в сочетании с ожирением [13,14]; помимо
© ¬.¬. —ыволап, ћ.ѕ. √ерасько, 2013
этого, препарат отличаетс€ хорошей переносимостью. Ёто делает данный ѕ»– препаратом выбора дл€ лечени€ ј√ у пациентов с избыточной массой тела.
јлискирен в лечении артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом типа 2. ” больных с —ƒ 2-го типа имеетс€ повышенный риск развити€ макро- и микро-сосудистых осложнений, а наличие микроальбуминурии и/ или нарушени€ функции почек сопровождаетс€ дальнейшим увеличением риска развити€ макрососудистых осложнений [13]. ѕрименение ингибиторов јѕ‘ приводит к снижению риска развити€ как макро-, так и микрососудистых осложнений —ƒ, однако остаточный риск развити€ осложнений заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний (——«) все равно считаетс€ высоким. јлискирен представл€ет собой новый пероральный пр€мой ингибитор ренина, применение которого, в отличие от ингибиторов јѕ‘ и бло-каторов рецепторов ангиотензина II, приводит к снижению активности ренина плазмы, концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, и в св€зи с этим может иметь преимущества по сравнению с изолированным приемом »јѕ‘ или Ѕ–ј [26]. Ќедавно опубликованы результаты многоцентрового исследовани€ Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE), относ€щегос€ к программе ASPIRE HIGHE, в котором изучалась эффективность блокатора ренина алискирена на фоне блокады –јј— в профилактике сердечно-сосудистых и почечных исходов у больных —ƒ 2 типа [1]. ¬ исследование включены более 8500 больных —ƒ 2 типа в сочетании с микро- или макроальбуминурией или сердечно-сосудистыми заболевани€ми, которые рандомизированы на две группы и получали алискирен или плацебо на фоне терапии »јѕ‘ или Ѕ–ј в течение примерно 4 лет. Ћечение начинали с дозы 150 мг/сут, которую через 4 недели увеличивали до 300 мг/сут. ѕервична€ комбинированна€ конечна€ точка включала сердечно-сосудистую смерть, реанимацию после внезапной смерти, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, терминальную почечную недостаточность или удвоение сывороточного уровн€ креатинина в течение по крайней мере одного мес€ца. „астота первичной или вторичных конечных точек достоверно не отличалась между двум€ группами. “ак, частота комбинированной конечной точки составила 18,3% в группе аликсирена и 17,1% в группе плацебо, комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки - 13,8% и 12,6% соответственно, почечных исходов
- 6,0% и 5,9%. »сследование прекращено досрочно по решению комитета по мониторированию безопасности. »з-за нежелательных €влений лечение аликсиреном прекращали чаще, чем плацебо (13,2% и 10,2%; p<0.001). ”ровень кали€ увеличилс€ на фоне двойной блокады –јј—. √иперкалиеми€ была основным нежелательным €влением и самой частой причиной прекращени€ приема исследуемого препарата. “аким образом, присоединение алискирена к блокатору –јј— не привело к снижению риска сердечно-сосудистых или почечных исходов у больных сахарным диабетом 2 типа [23].
¬ марте 2012 г. на сайте –осздравнадзора дл€ медработников опубликовано уведомление компании ЂЌовартисї о перспективе по€влени€ новых противопоказаний и
предупреждений, касающихс€ применени€ лекарств, содержащих алискирен (речь идет о Ђ–асилезЃї, Ђ о-–асилезЃї, Ђ–асилезƒиоЃї, Ђ–асиламї), в комбинации с »јѕ‘ или Ѕ–ј.  ак сообщает компани€ ЂЌовартисї, после получени€ результатов промежуточного анализа исследовани€ ALTITUDE в инструкцию по применению этих лекарств было решено внести дополнительную информацию по безопасности. ЂЌа основании результатов промежуточного анализа сделан вывод, что польза от применени€ алискирена у пациентов, участвующих в исследовании, представл€етс€ маловеро€тной. Ѕолее того, у участников данного исследовани€, относ€щихс€ к группе высокого риска, увеличивалась частота развити€ нежелательных €влений, св€занных с нелетальным инсультом, осложнени€ми со стороны почек, гиперкалиемией и выраженным снижением јƒ. ¬ результате прин€то решение о досрочном завершении исследовани€ї, - говоритс€ в сообщении компании на сайте –осздравнадзора. ¬ разделе Ђѕротивопоказани€ї инструкции к препаратам в ближайшее врем€ будет указано, что алискирен противопоказано примен€ть в комбинации с »јѕ‘ или Ѕ–ј у пациентов с сахарным диабетом (1, 2 типа) или нарушением функции почек (— ‘ < 60 мл/мин/1,73 м2). ¬ раздел Ђ— осторожностьюї компани€ намерена внести сведени€ о том, что алискирен не рекомендуетс€ примен€ть в комбинации с »јѕ‘ или Ѕ–ј. ≈сли пациент с —ƒ или нарушением функции почек примен€ет алискирен совместно с ингибитором јѕ‘ или Ѕ–ј, ему необходимо отменить лекарства с алискиреном, советуют специалисты компании ЂЌовартисї. ¬ случае необходимости следует рассмотреть возможность применени€ альтернативного гипотензивного препарата. ƒл€ других пациентов, принимающих лекарства из данного класса в комбинации с »јѕ‘ или Ѕ–ј, врач должен тщательно оценить соотношение пользы и риска, св€занных с продолжением лечени€, говоритс€ в сообщении фармкомпании на сайте –осздравнадзора.
јлискирен в лечении артериальной гипертензии у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом. ќбщеизвестно, что женщины, наход€щиес€ в периоде пременопаузы, достоверно реже страдают заболевани€ми сердечно-сосудистой системы (———) по сравнению с мужчинами аналогичного возраста. ”становлен факт роста частоты таких заболеваний, как ишемическа€ болезнь сердца (»Ѕ—) и ј√ в периоде постменопаузы, что св€зано с прогрессирующей утратой гормональной активности. јнализ абсолютных значений свидетельствует, что женщины чаще, чем мужчины, умирают от заболеваний ——— в пожилом возрасте, это св€зано с наличием у пожилых женщин сочетанной соматической патологии и, прежде всего, с развитием патологических состо€ний, определ€емых как метаболический синдром.
ѕовышение јƒ у женщин в постменопаузе рассматриваетс€ как составл€ющее метаболического синдрома. ќн характеризуетс€ сочетанием нескольких факторов, объединенных инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, инсулиннезависимым сахарным диабетом, повышением уровн€ триглицеридов, снижением концентрации Ћѕ¬ѕ, абдоминальным ожирением, увеличением концентрации мочевой кислоты, воз-
© ¬.¬. —ыволап, ћ.ѕ. √ерасько, 2013
растанием активности фибриногена и фактора VII, а также р€дом других метаболических сдвигов.
ƒефицит эстрогенов в постменопаузе вызывает повышение тонуса симпатической нервной системы и активности –јј—, что, по-видимому, играет ключевую роль в формировании ј√. ¬ св€зи с этим, препараты, вли€ющие на –јј—, относ€т к препаратам первого выбора. ѕри назначении »јѕ‘ и Ѕ–ј компенсаторно по механизму обратной св€зи повышаетс€ выброс ренина из почек, повышаетс€ ј–ѕ, и порочный каскад запускаетс€ вновь. — этим св€зан всем известный Ђэффект ускользани€ї. Ѕлагодар€ уникальному механизму действи€ ј оказалс€ эффективен у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом (ћћ—) и ј√. “ерапи€ ј у данной группы пациенток сопровождалась хорошим антигипертензивным эффектом со снижением —јƒ и ƒјƒ до целевых значений у 80% больных. Ћечение ј у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом и ј√ сопровождалось улучшением показателей углеводного обмена: отмечено достоверное снижение постпрандиального уровн€ глюкозы. “ерапи€ ј не оказала вли€ни€ на показатели липидного обмена у больных ј√ и ћћ—. Ќа фоне лечени€ ј зарегистрировано снижение ригидности магистральных артерий и улучшение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки. “ерапи€ ј сопровождалась хорошим профилем переносимости и безопасности, что позвол€ет рекомендовать его использование у данной группы пациенток.
јлискирен в лечении артериальной гипертензии у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Ѕольшинство новых случаев почечной недостаточности обусловлено диабетической нефропатией, гипертоническим нефроангио-склерозом и паренхиматозными заболевани€ми почек. ƒл€ оценки функционального состо€ни€ почек в клинической практике чаще всего примен€етс€ определение скорости клубочковой фильтрации (— ‘). ¬ насто€щее врем€ дл€ ранней диагностики поражени€ почек при ј√ примен€етс€ исследование минимального количества альбумина в моче -микроальбуминурии (ћј”) [10]. ћј” €вл€етс€ надежным маркером поражени€ почек у больных ј√ при сохранной азотовыделительной функции. √раницами ћј” €вл€ютс€ 30-300 мг/сут, экскреци€ альбумина более 300 мг/сут расцениваетс€ как протеинури€. »сследование мочи на наличие альбумина с помощью тест-полосок должно проводитьс€ всем пациентам с ј√ [18].
—овременна€ стратеги€ ренопротекции направлена на сохранение почечной функции, предотвращение снижени€ — ‘, удлинение додиализного периода, а также на улучшение качества и продолжительности жизни. —пособность оказывать антипротеинурическое действие доказана дл€ препаратов, вли€ющих на –јј— (Ѕ–ј, »јѕ‘ и ѕ»–). »менно в нефрологии агрессивна€ блокада –јј— с помощью одновременно примен€емых нескольких классов лекарственных препаратов может оказатьс€ эффективной с точки зрени€ предупреждени€ терминальной ’ѕЌ.
ѕ»– эффективно снижают јƒ и оказывают нефропротек-тивное действие [25], однако исследовани€, оценивающие вли€ние лечени€ единственным представителем этого клас-
са алискиреном на риск сердечно-сосудистых осложнений (——ќ), еще не закончены [16,17].
јнтигипертензивна€ эффективность и нефропотективное действие алискирена изучены в нескольких клинических исследовани€х. Ќаиболее значимым среди них было исследование AVOID (Aliskiren in the Evaluation of PrOteinuria In Diabetes) - двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое 24-недельное исследование, целью которого €вилось изучение динамики протеинурии у пациентов с ј√ 1-2-й степени т€жести, —ƒ типа 2 и нефропатией [24]. »сходно в течение 12-14 нед. все пациенты получали лозар-тан в дозе 100 мг/сут (препарат с доказанными нефропро-тективными свойствами) и оптимальную медикаментозную терапию [22]. «атем 599 пациентов были рандомизированы в группы с включением в терапию алискирена 150 мг/сут или плацебо. „ерез 12 нед. лечени€ доза алискирена была увеличена до 300 мг/сут еще на 12 нед. „ерез 24 нед. исследовани€ величина јƒ в двух группах достоверно не отличалась, однако показано достоверное снижение соотношени€ альбумин/креатинин в моче на 18% в группе лозартан + алискирен по сравнению с увеличением данного соотношени€ на 2% в группе лозартан + плацебо (p<0,001).  оличество пациентов, у которых удалось добитьс€ снижени€ соотношени€ альбумин/креатинин в моче на 50% и более, в группе ј составило 24,7% по сравнению с 12,5% в группе плацебо (p<0,001).  оличество пациентов с уровнем креатинина в сыворотке >2,0 мг/дл было достоверно больше в группе плацебо, чем алискирена (p<0,05). “аким образом, применение алискирена привело к 20% дополнительному снижению соотношени€ альбумин/креатинин в моче по сравнению с плацебо, что свидетельствует о его нефропро-тективных свойствах [25].
ѕрепараты, ингибирующие –јј—, могут приводить к изменени€м почечной функции у некоторых пациентов. Ёти изменени€ могут про€вл€тьс€ увеличением концентрации  +, азота мочевины крови и креатинина плазмы. ѕри монотерапии јлискиреном увеличение  + в плазме крови (>5,5 мЁкв/л) у пациентов с ј√ отмечено нечасто. ”величение  + в плазме крови вы€вл€лось с частотой 0,9% при терапии ј по сравнению с 0,6% при применении плацебо.
–езультаты нескольких клинических исследований показали, что монотерапи€ ј св€зана с низкой частотой повышени€ креатинина плазмы и азота мочевины в крови. ¬
3 клинических исследовани€х (Oparil и соавт., 2007; Uresin и соавт., 2007; Andersen и соавт., 2008) частота сообщени€ о повышении уровн€ креатинина в плазме крови была 0 (из 170 пациентов), 0,2% (из 437 пациентов) и 1,1% (из 282 пациентов). јналогично количество сообщений о повышении азота мочевины в крови в упом€нутых исследовани€х было 0,2 и 1,1% соответственно (Oparil и соавт., 2007; Uresin и соавт., 2007; Andersen и соавт., 2008). јлискирен нужно
с осторожностью примен€ть у пациентов с выраженным нарушением почечной функции в св€зи с недостатком информации о переносимости препарата данной группой пациентов.  ак и при применении любого лекарственного средства, воздействующего на –јј—, показано проведение мониторинга электролитов и почечной функции у пациентов с почечной патологией. Ћишь 0,6% ј выводитс€ с мочой, что обеспечивает определенные преимущества дл€ применени€ препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушени€ функции почек.
јлискирен уменьшает альбуминурию (достоверно превосход€ монотерапию »јѕ‘ или Ѕ–ј) и веро€тность необратимого ухудшени€ функции почек (при протеину-рии >1 г/сут), что показано в исследовании COOPERATE (Combination treatment of angiOtensin-II recePtor blockEr and angiotensin-conveRting-enzyme inhibitor in non-diAbeTic rEnal disease) [26].
ќбъектами демонстрации нефропротективных свойств ј могут быть следующие клинические ситуации: ј√/ме-таболический синдром или —ƒ 2-го типа с альбуминурией; ј√, ассоциированна€ со стойким снижением скорости клубочковой фильтрации; ј√ при хронических заболевани€х почек с протеинурией (в том числе нефротической) и без нее; реноваскул€рна€ ј√ различного происхождени€; пациенты, у которых по разным причинам отмечено нарастание креатининемии или гиперкалиемии при применении »јѕ‘ или Ѕ–ј; терминальна€ ’ѕЌ, в том числе леченна€ программным гемодиализом или посто€нным амбулаторным перитонеальным диализом; реципиенты почечного трансплантата.
¬џ¬ќƒџ
“аким образом, число больных ј√, которым могли бы быть показаны ѕ»–, очень велико. ¬ эту группу могут быть отнесены все пациенты, у которых становление и нарастание ј√ определ€етс€ избыточной активацией –јј—, в том числе во взаимосв€зи с персистирующим гипертонусом симпатической нервной системы, - имеющие ћ—, ожирение, —ƒ типа 2, ’ѕЌ, а также женщины в менопаузе и постменопаузе.
ѕр€мое ингибирование ренина с помощью алискирена -инновационный подход к блокаде –јј—. ѕоказани€ к назначению ј в ближайшее врем€, очевидно, будут существенно расширены, в том числе исход€ из хорошей переносимости этого препарата. ”же сегодн€ не вызывает сомнени€, что ѕ»– в ближайшем будущем займут подобающее место в рекомендаци€х ≈вропейского и национальных обществ ј√, хот€ исследовани€, оценивающие вли€ние лечени€ единственным представителем этого класса алискиреном на риск сердечно-сосудистых осложнений, еще не закончены.
—ведени€ об авторах:
—ыволап ¬.¬., д. мед. н., профессор, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней с уходом за больными «√ћ” √ерасько ћ.ѕ., к. мед. н., ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней с уходом за больными «√ћ”
ѕоступила в редакцию 12.03.2013 г. ƒл€ получени€ списка использованной в обзоре литературы обращайтесь в редакционно-издательский отдел: med.jur@zsmu.zp.ua

пїњ