пїњ

ќ—“≈ќѕќ–ќ«:  Ћ≈“ќ„Ќќ-ћќЋ≈ ”Ћя–Ќџ≈ ћ≈’јЌ»«ћџ –ј«¬»“»я » ћќЋ≈ ”Ћџ-ћ»Ў≈Ќ» ƒЋя ѕќ»— ј Ќќ¬џ’ —–≈ƒ—“¬ Ћ≈„≈Ќ»я «јЅќЋ≈¬јЌ»я

ќ—“≈ќѕќ–ќ«:  Ћ≈“ќ„Ќќ-ћќЋ≈ ”Ћя–Ќџ≈ ћ≈’јЌ»«ћџ –ј«¬»“»я » ћќЋ≈ ”Ћџ-ћ»Ў≈Ќ» ƒЋя ѕќ»— ј Ќќ¬џ’ —–≈ƒ—“¬ лечени€ заболевани€
—. —ј√јЋќ¬— »
ќтделение ортопедии клиники ћедиан, Ѕад Ћаузик, √ермани€ Department of the Orthopoedic clinic Median, Bad Lausick, Germany ¬ обзоре литературы отражены современные представлени€ о клеточно-молекул€рном механизме развити€ остеопороза. ќтражена значимость цитокиновой RANKL-RANK-OPG системы и Wnt/fi-катенин сигнального пути в развитии процесса остеобласто- и остеокластогенеза. ќтмечена ключева€ роль в процессе остеогенеза р€да молекул сигнальных клеточных систем и их антагонистов, представл€ющих интерес как молекулы-мишени дл€ поиска новых лекрственных средств лечени€ остеопороза.
 лючевые слова: остеопороз, RANKL-RANK-OPG система, Wnt/fi-катенин сигнальный путь, молекулы-мишени. ќстеопороз (ќѕ), по образному определению президента ћеждународного ‘онда ќстеопороза (International Osteoporosis Faundation Ч IOF) профессора ƒжона  эниса (John A. Kanis)Чэто Ђтиха€ эпидеми€ї, охвативша€ все страны без исключени€ заболеванием, характеризующимс€ изменением в структуре костной ткани, снижением костной массы и еЄ прочности, что часто служит причиной переломов и необходимости оперативного вмешательства. ¬ материалах ¬семирного конгресса по остеопорозу и X ≈вропейского конгресса, посв€щенного клиническим и экономическим аспектам остеопороза [18], отмечаетс€, что это состо€ние €вл€етс€ одним из наиболее распространенных заболеваний, которое нар€ду с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом и онкологическими процессами занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населени€.
ћногочисленные эпидемиологические исследовани€, проведенные в мире [7] и ≈вропе [8], показали, что заболеваемость ќѕ регистрируетс€ повсеместно. “ак, по данным Haussler и соавторов [14], в германии с населением в 82 млн человек, ќѕ страдает до 7,8 млн старше 50-летнего возраста. ¬ насто€щее врем€ в –оссийской ‘едерации остеопорозу подвержены около 14 млн человек, что составл€ет 10% населени€ страны, 50% из которых впоследствии станов€тс€ инвалидами [26]. ¬ рамках ≈вропейского многоцентрового исследовани€ EVOS-EPOS установлено, что частота вы€влени€ ќѕ у женщин составл€ет 34%, у мужчин Ч 26,4%. „астота ќѕ в шейке бедренной кости достигает 19,3% у женщин и 15,6% у мужчин, и в по€сничном отделе позвоночника Ч 23,0 и 9,8% соответственно [8]. ќдним из наиболее частых и серьезных осложнений ќѕ €вл€етс€ перелом проксимального отдела бедренной кости, привод€щий к инвалидности и смертности.
ѕоказатели смертности в течение первого года после перелома составл€ют от 20 до 40%, и этот показатель существенно выше у мужчин, чем у женщин [8]. ” половины больных, выживших после перелома бедра, снижаетс€ качество жизни, они нуждаютс€ в длительном посто€нном уходе. —уммарна€ стоимость лечени€ больных с переломами, обусловленными ќѕ, в клиниках ≈вропы достигает свыше 3 млрд евро ежегодно, в —Ўј Ч 17 млрд долларов [13].
–иск переломов коррелирует с абсолютными показател€ми минеральной плотности костной ткани (ћѕ ) шейки бедра и позвоночника. ¬еро€тность перелома, котора€, главным образом, св€зана у пожилых людей с низкой ћѕ , увеличиваетс€ с возрастом, . —тепень риска перелома бедра возрастает в 2-3 раза при каждом снижении ћѕ  шейки бедренной кости на одно стандартное отклонение в соответствии с критери€ми ¬ќ«. ѕереломы позвонков также €вл€ютс€ одним из наиболее распространенных типов остеопоротических нарушений целостности кости. ѕо данным многоцентрового эпидемиологического исследовани€ ќѕ позвоночника в ≈вропе (EVOS), частота переломов позвонков составл€ет в среднем 4,9% у мужчин и 7,6% у женщин соответственно [12].
—ерьезной медицинской проблемой €вл€етс€ ќѕ, развивающийс€ вследствие различных заболеваний: ревматологических, эндокринных, онкологических, заболеваний почек и легких, органов пищеварени€, а также как осложнение при длительном, неконтролируемом приеме р€да медикаментозных средств: кортикостероидов, иммунодепрессантов, тиреоидных гормонов и др. [39]. ѕри этом снижение ћѕ  часто достигает критических величин ќѕ (- 2,5 SD и более по “-критерию). “аким образом, представленные материалы о значительном распространении ќѕ и остеопоротических переломов среди населени€, т€жесть исходов, большие экономические затраты на лечение и реабилитацию больных, несомненно, свидетельствуют о высокой социальной значимости заболевани€ и проблемы ќѕ в целом.
ќѕ Ч многофакторное заболевание, в основе которого лежат процессы нарушени€ костного ремоделировани€ с повышением резорбции костной ткани и снижением костеобразовани€ [53]. ќбразование кости превышает резорбцию в течение роста скелета, и, напротив, резорбци€ превалирует в течение последующего периода жизни человека. ќба процесса образовани€ костной ткани тесно взаимосв€заны и €вл€ютс€ результатом клеточного взаимодействи€ остеобластов (ќЅ) и остеокластов (ќ ), берущих начало от предшественников различных клеточных линий: ќЅ Ч из мезенхимальных стволовых клеток, ќ  Ч из макрофагаль-но-моноцитарных клеток костного мозга. ќЅ Ч мононукле-арна€ клетка, участвующа€ в процессе образовани€ кости и минерализации клеток костного матрикса. ќстеобласты играют фундаментальную роль в инициации костного ремоделировани€ и регул€ции метаболической активности других клеток костной ткани. ќЅ секретируют р€д биологически активных веществ, посредством которых они вли€ют на процесс созревани€ клетки-предшественника ќ , превраща€ его в большую много€дерную клетку, способную участвовать в резорбции, т. е. рассасывании костной ткани, действу€ только на минерализованную кость, не измен€€ собственно матрикса костной ткани. созревание и дифференциаци€ ќЅ осуществл€етс€ под вли€нием различных (рис. 1) специфических факторов, воздействующих на процесс транскрипции, важнейшим из которых €вл€етс€ протеин Cbfal (core-binding factor alphal; известный также как runt related transcription factor 2; RUNX2) [22]. ” мышей с недостаточной функцией Cbfa1 наблюдаетс€ существенное замедление процесса костеобразовани€, не прослеживаетс€ созревание остеобластных клеток. Ќапротив, введение животным рекомбинантного Cbfal вызывает экспрессию в неостеогенных клетках генов, присущих ќЅ. «начима€ роль, выполн€ема€ протеином Cbfal (RUNX2) в дифференциации и созревании ќЅ, про€вл€етс€ также в способности этого белка регулировать функцию многих генов, участвующих в
* e-mail: stanislav. sagalovsky@median-kliniken.de
синтезе протеинов костной ткани: коллагена типа I, остео-понтина, остеокальцина и костного сиалопротеина.
Ќа рост и функциональную способность ќЅ оказывают вли€ние также паракринные и/или аутокринные факторы, регулирующие активность процессов внутри€дерной транскрипции, синтез остеопонтина и остеокальцина.   ним относитс€ р€д факторов роста клеток (фактор роста фибро-бластов Ч FGF; инсулиноподобный фактор роста Ч IGF), модул€торы цитокинов (¬-катенин), гормональные биологи-
јббревиатуры: TNF Ч фактор некроза опухоли и его рецептор (TNFR); EST Ч эстроген и его рецептор (TSTR); IL-1 Ч интерлейкин-1 и его рецептор (IL-1R); PTH Ч паратиреоидный гормон и его рецептор (PTHR); Vit D3 Ч витамин D3 и его рецептор (VitD3R); ADC Ч аденилатциклаза; – ј Ч протеинкиназа ј; RUNX2 Ч внутри€дерный фактор транскрипции; OPG Ч остеопротегерин; RANK Ч рецептор активатор €дерного фактора NF-kB; RANKL
Ч лиганд рецептора активатора €дерного фактора каппа ¬ (NF-kB); TRAF 6 и TRAF2 Ч рецепторы фактора некроза опухоли TNF, сопр€женные с RANK и TNF соответственно; NFATc1 Ч €дерный фактор, активируемый T-лимфоцитом; M-CSF Ч макрофагальный колониестимулирующий фактор; c-fms Ч протеин, сопр€женный с рецептором макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF); c-Fos Ч фактор транскрипции; ERK Ч протеин, перенос€щий сигнал от рецептора к ƒЌ , регул€тор трансл€ции и транскрипции; ј “/– ¬ Ч протеины внутриклеточной сигнальной системы Ч протеинкиназа ¬ и фосфоинозитид 3-киназа; р38 Ч митогенактивируема€ протеинкиназа; IKK Ч комплекс ферментов, часть NF-kB каскада транскрипции; JNK Ч внутриклеточный регул€тор экспрессии генов.
чески активные вещества (глюкокортикоиды, паратгормон). ѕаратгормон (Ў“), секретируемый в основном главными клетками околощитовидной железы, взаимодействует с плазматическим рецептором (Ў“-–) ќЅ, сопр€женным с G-протеином (см. рис. 1). ѕри взаимодействии гормона с N-концевым участком рецепторного белка происходит активаци€ внутриклеточной части ^‘-св€зующего протеина (G-протеина), привод€ща€ к диссоциации комплекса а-¬-у-субъединиц, составл€ющих G-протеин, с образованием активированной а-субъединицы, нагруженной √√‘. јльфа-субъединица активирует два эффекторных белка в системе клеточной сигнальной трансдукции Ч аденилатциклазу и фосфолипазу —, измен€ющих внутриклеточную концентрацию вторичных посредников Ч циклического аденозин-монофосфата, протеинкиназ типа ј и —, ионизированного кальци€, а также инозитолтрифосфата и диацилглицерина. ѕротеинкиназы ј и — регулируют скорость внутриклеточных процессов, активируют индукцию экспрессии специфических генов в €дре ќЅ, стимулируют пролиферацию клетки, участвуют в процессе высвобождени€ синтезированных клеткой биологически активных веществ.
¬ период активной фазы предшественник ќ  представл€ет собой округлую одно€дерную клетку моноцитарно-ма-крофагального р€да костного мозга, котора€ в последующем под вли€нием активных факторов, продуцируемых ќЅ, превращаетс€ в много€дерную клетку, активный ќ , резорбиру-ющий костную ткань. ѕредположение, что активаци€ и регул€ци€ ремоделировани€ костной ткани €вл€етс€ следствием взаимодействи€ между ќЅ и ќ , получило подтверждение в многочисленных исследовательских работах [42, 53]. «начительный прогресс в понимании процессов костного ремоделировани€ был достигнут с открытием цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG [16, 46], играющей ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности ќ . ќткрытие этой системы стало краеугольным камнем дл€ понимани€ патогенеза остеопороза, остеокластогенеза и регул€ции костной резорбции, а также других процессов, вовлеченных в локальное ремоделирование кости. –егул€ци€ остеокластогенеза осуществл€етс€ в основном при помощи двух цитокинов: лиганда рецептора активатора €дерного фактора каппа-¬ (RANKL) и остеопротегерина (OPG) [19] на фоне пермиссивного действи€ макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) [47]. RANKL Ч это гликопротеин, продуцируемый клетками остеобластного р€да, активированными T-лимфоцитами, принадлежит к суперсемейству лигандов фактора некроза опухоли (TNF) [16] и €вл€етс€ главным стимулом дл€ созревани€ ќ .
ћолекул€рна€ основа межклеточного взаимодействи€ с участием RANKL-RANK-OPG-системы может быть представлена следующим образом (рис. 1): RANKL, экспрессированный на поверхности ќЅ, св€зываетс€ с RANK-рецептором, расположенным на мембранах клеток-предше-ственников ќ , и индуцирует процесс дифференцировки и активации ќ  [19]. ќдновременно стволовые клетки костного мозга и ќЅ высвобождают фактор, стимулирующий образование колоний макрофагов (M-CSF) [53]. Ётот поли-пептидный фактор роста, взаимодейству€ с его высокоаффинным трансмембранным рецептором (c-fms), активирует внутриклеточную тирозинкиназу, стимулиру€ процесс пролиферации и дифференциации клетки-предшественника ќ  [47]. ѕролиферативна€ активность M-CSF значительно повышаетс€ при воздействии на ќЅ паратиреоидного гормона, витамина D3, интерлейкина 1 (»Ћ-1), фактора некроза опухоли (TNF) и, напротив, понижаетс€ под вли€нием эстрогенов и остеопротегерина (OPG) [19, 52]. Ёстрогены, взаимодейству€ с внутриклеточными рецепторами ќЅ, повышают пролиферативную и функциональную активность клетки, одновременно снижа€ функцию ќ , стимулиру€ продукцию остеобластом OPG [17]. OPG Ч растворимый рецептор дл€
–ис. 1. —хема межклеточного (остеобласт-остеокласт) взаимодействи€ и роль цитокиновой RANKL-RANK-OPG системы в развитии остеокластогенеза
RANKL, синтезируемый остеобластными клетками, а также клетками стромы, эндотелиальными клетками сосудов и ¬-лимфоцитами. ќстеопротегерин действует как эндогенный рецептор-ловушка дл€ RANKL, блокиру€ его взаимодействие с собственным рецептором (RANK), и таким образом угнетает формирование зрелых много€дерных клеток ќ , наруша€ процесс остеокластогенеза, подавл€€ активность резорбции костной ткани [19]. —интезируемый и высвобождаемый ќЅ-клетками RANKL €вл€етс€ специфическим фактором, необходимым дл€ развити€ и функционировани€ ќ . RANKL вступает во взаимодействие с тройным к нему рецептором RANK на мембране клетки-предшественника ќ  (общий предшественник дл€ ќ  и моноцитов/макрофагов), привод€ к внутриклеточным каскадным геномным трансформаци€м (см. рис. 1). RANK воздействует на €дерный фактор каппа-¬ (NF-kB) через сопр€женный с рецептором протеин TRAF 6, который активирует и транслокирует NF-kB из цитоплазмы в клеточное €дро [6]. Ўкопление активированного €дерного фактора каппа-¬ повышает экспрессию протеина NFATc1, €вл€ющегос€ специфическим триггером, запускающим процесс транскрипции внутриклеточных генов, формирующих процесс остеокластогенеза [60]. ƒифференцированный ќ  принимает определенное положение на поверхности кости и развивает специализированный цитоскелет, который позвол€ет ему создавать изолированную полость резорбции, микросреду между ќ  и костью (рис. 2). ¬ этом процессе участвует интегрин Ч avb3 [55] семейства трансмембранных гликопротеидов-рецепторов, состо€щих из а- и ¬-субъединиц. ѕри повышенной активности ќ  avb3-интегрин экспрессируетс€ как трансмембранный рецептор клеточной поверхности, легко вступающий во взаимодействие с различными белками внеклеточного матрикса, в частности, с коллагеном типа I, остеопонтином и сиалопро-теином. ѕоэтому avb3-интегрин выполн€ет ключевую роль в контактном взаимодействии ќ  с внеклеточным матриксом. »нтегриновый рецептор, св€зывающийс€ с коллагеном
I типа, остеопонтином и сиалопротеином, претерпевает кон-
формационные изменени€ и индуцирует в цитоплазме ќ  повышение уровн€ ионизированного кальци€ и р^ а также фосфорилирование по тирозину р€да протеинов, играющих роль в контакте ќ  с внеклеточным матриксом. —реди этих белков ключевыми участками передачи внутриклеточных сигналов €вл€етс€ тирозинова€ протеинкиназа, сопр€женна€ с цитоплазматическим доменом ¬-субъединицы интегрина. ‘осфорилирование по тирозину протеинов цитоплазмы ќ  делает их способными активировать и вовлекать в последовательную цепь передачи сигналов другим молекулам: √√‘-св€зывающим белкам (G-протеинам), цитоплазматическим протеинкиназам и транскрипционным факторам клеточного €дра, что способствует модификации экспрессии специфических генов, про€вл€ющейс€ в резорбирующей активности прикрепившейс€ к кости клетки остеокласта. ћембрана ќ , обращенна€ в образованную клеткой полость, формирует множество складок, приобретает гофрированный вид, что значительно увеличивает резорбирующую поверхность. √офрированна€ часть мембраны ќ , обращенна€ в полость резорбции, обозначаетс€ как резорбтивна€ мембрана в отличие от остальной части Ч антирезорбтивной мембраны клеточной цитоплазмы. ћикросреда созданной полости резорбции подкисл€етс€ посредством электрогенной подкачки в нее протонов. ¬нутриклеточный рH остеокласта поддерживаетс€ с участием карбоангидразы ( ј II) посредством обмена ионами ∆ќ3/—№ через антирезорбтивную мембрану клетки. »оны HTO3 вывод€тс€ из клетки в экс-трацеллюл€рное пространство, в то врем€ как ионы хлора поступают из экстрацеллюл€рной жидкости в цитоплазму ќ . »онизированный хлор по анионным каналам гофрированной резорбтивной мембраны проникает в микрополость резорбции, в результате чего рH в резорбтивной полости достигает величин 4,2 Ч 4,5.  исла€ среда создает услови€ дл€ мобилизации минеральной фазы кости и формирует оптимальную среду дл€ деградации органического матрикса костной ткани с участием катепсина  , фермента, синтезируемого и высвобождаемого в полость резорбции Ђкислыми везикуламиї остеокласта. —интез и накопление катепсина   Ђкислыми везикуламиї в цитоплазме ќ  осуществл€етс€ с участием CTSK-гена и модулируетс€ факторами, вли€ющими на функцию ќ , включа€ цитокины (RANKL, TNF, »Ћ-1), гормоны (эстрогены), внутири€дерные факторы транскрипции. Tак, интерлейкин-1 (»Ћ-1), провоспалительный цитокин, активно стимулирующий резорбцию кости и ингибирующий процесс накоплени€ костной массы, в экспериментах in vivo с использованием клеток линии RAw 264-7 в качестве клеток-предшественников ќ , значительно стимулировал экспрессию катепсина   и карбоангидразы ( ј II) [10]. крушение функции гена, ответственного за кодирование катепсина  , вызывает изменени€ в процессе костной резорбции и ремоделировани€ костной ткани, сопровождаемые развитием остеосклероза. ѕовышение экспрессии RANKL непосредственно ведет к активации резорбции кости и снижению ћѕ  скелета. ¬ведение мышам рекомбинантного RANKL уже к концу первых суток приводило к развитию гиперкальциемии, а к концу третьих Ч к существенной потере костной массы и снижению показателей ћѕ . Ѕаланс между RANKL и OPG фактически обусловливает количество резорбированной кости и степень изменени€ ћѕ . ¬ экспериментах на животных установлено, что повышенна€ экспресси€ OPG у мышей приводит к увеличению костной массы, остеопетрозу и характеризуетс€ снижением количества и активности ќ , и напротив, при выключении гена OPG наблюдаетс€ понижение ћѕ , существенное повышение количества зрелых, много€дерных ќ , снижение плотно-
0STE0CLAST
–ис. 2.  леточно-молекул€рный механизм развити€ резорбции костной ткани с участием остеокласта (на врезке представлена схема прикреплени€ клетки остеокласта в sealing zone к кости с участием интегрина)
јббревиатуры: N Ч €дро клетки; с-јћ– Ч циклический аде-нозинмонофосфат; јTP Ч аденозинтрифосфат; ADP Ч аденозин-дифосфат; CIC-7 Ч протеин, формирующий хлорный канал; KAII Ч карбоангидраза II; kK Ч катепсин  ; sealing zone Ч зона прикреплени€ остеобласта к кости; lacune Ч полость, образованна€ остеокластом.
сти костной ткани и возникновение спонтанных переломов позвонков. ѕодкожное введение мышам рекомбинантного OPG в дозе 4 мг/кг в сутки в течение семи дней восстанавливало показатели минеральной плотности кости. H модели адъювантного артрита у крыс введение OPG (2,5 и 10 мг/кг/ сутки) в течение 9 дней в начальной стадии патологического процесса блокировало функцию RANKL и предотвращало потерю массы костной и хр€щевой ткани. ѕроведенные эксперименты указывают на то, что функци€ OPG в основном заключаетс€ в понижении или значительном Ђвыключенииї эффектов, обусловленных RANKL [42, 53]. ¬ насто€щее врем€ стало очевидным, что поддержание взаимосв€зи между RANKL и OPG €вл€етс€ важным условием сохранени€ равновеси€ между резорбцией и формированием костной ткани. —опр€женность этих двух процессов, относительные концентрации RANKL и OPG в костной ткани определ€ют главные детерминанты массы и прочности кости. — момента открыти€ системы RANKL-RANK-OPG как конечного пути формировани€ и дифференциации ќ  многими исследовани€ми подтверждена ведуща€ роль этого клеточно-молекул€рного механизма патогенеза остеопороза, что открывает возможности в поиске новых подходов в лечении данного заболевани€ [46, 52].
Tрадиционна€ патогенетическа€ терапи€ включает в свой арсенал препараты, замедл€ющие костную резорбцию (биофосфонаты, эстрогены, кальцитонин), медикаменты, стимулирующие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, андрогены, анаболические стероиды), и препараты многопланового действи€ (витамин D, стронци€ ранелат, статины). ‘армакотерапевтическа€ эффективность этих групп лекарственных средств в достаточной степени представлена в систематизированных обзорных работах –о-жинской Ћ.я. и соавторов [43], Yang R.S и Liu S.H. [58].
–езультатом разработки новой концепции на основе современного представлени€ о клеточно-молекул€рном механизме развити€ ремоделировани€ кости при ќѕ стал синтез специфического человеческого моноклонального антитела (изотип иммуноглобулина IgG2; деносумаб) с высокой степенью аффинности к RANKL [27, 50]. ¬ многочисленных лабораторных исследовани€х, выполненных in vitro и in vivo, установлено, что деносумаб про€вл€ет высокую способность ингибировать активность RANKL. —в€зыва€ RANKL подобно OPG, деносумаб предотвращает взаимодействие RANK c RANKL, в результате чего значительно замедл€етс€ и ослабл€етс€ процесс дифференциации и активности ќ . ѕодавление активности ќ  под воздействием деносумаба приводит к понижению степени резорбции костной ткани у экспериментальных животных [23]. –езультаты, полученные при исследовании эффективности деносумаба в лабораторных услови€х, получили подтверждение в клинических наблюдени€х.
¬ предварительных клинических исследовани€х первой фазы было установлено, что эффективной дозой €вл€етс€ 60 мг деносумаба, содержащихс€ в 1 мл и вводимых подкожно один раз в 6 мес€цев.
^блюдени€, в которых деносумаб сравнивали с другими человеческими моноклональными антителами, показали, что препарат имеет нелинейную фармакокинетику.  лиренс деносумаба осуществл€етс€ двум€ способами: один из них Ч пр€мое св€зывание с RANKL, второй Ч неспецифический катаболизм препарата клетками ретикулоэндотелиаль-ной системы. Ѕиологическа€ доступность при подкожном введении составл€ет 61%. ѕри исследовании фармакокинетики с повышением доз при единичной инъекции деносу-маба у 49 здоровых женщин, отмечались три этапа: продолжительна€ фаза адсорбции с максимальным содержанием в сыворотке крови (—макс.=7,73 мкг/л) на 3-26 день после инъекции; длительна€ ¬-фаза с периодом полураспада 32 дн€ при максимальной дозе и быстра€ завершающа€ фаза,
при которой содержание препарата в плазме крови снижалось ниже концентрации 1000 нг/мл.
–езультаты основных рандомизированных плацебокон-тролируемых второй и третьей фаз исследований деносума-ба у женщин с верифицированным ќѕ были суммированы в систематизированных обзорах [5, 27, 34].
¬ результате проведенных клинических исследований [21, 23, 27,] было доказано, что при назначении деносумаба в дозе 60 мг подкожно один раз в 6 мес€цев эффективно подавл€етс€ костна€ резорбци€ у женщин в период менопаузы, увеличиваетс€ ћѕ  и значительно снижаетс€ риск переломов костей. ƒанные рандомизированного плацебо контролируемого исследовани€ FREEDOM, направленного на оценку эффективности и безопасности деносумаба, полученные в наблюдени€х 7868 женщин с установленным остеопорозом, убедительно показали снижение риска переломов позвонков на 68%, переломов проксимального отдела бедренной кости на 40% по сравнению с группой лиц, получавших плацебо
[5].
ѕроведенна€ терапи€ деносумабом в течение 36 мес€цев (больные получали препарат один раз в 6 мес€цев) сопровождалась повышением показателей ћѕ  по€сничного отдела позвоночника на 9,2%, бедренной кости на 6,0%. ѕроведенное в ходе исследовани€ третьей фазы программ DECIDE [2] и STAND [21] сравнение клинической эффективности деносумаба и алендроната (бисфосфоната, широко примен€ющегос€ при лечении остеопороза) зафиксировало преимущество деносумаба более быстро и существенно подавл€ть процесс костной резорбции, а также значимо повышать показатели ћѕ  на всех участках скелета в сравнении с алендронатом. ¬ ходе исследовани€ оценивали вли€ние препаратов на ћѕ  и показатели концентраций маркеров костной резорбции у женщин в постменопаузе с низкой костной массой. ¬ исследовании прин€ли участие 1189 женщин (две равные группы по 594 человека) в постменопаузе с T-показателем бедренной кости и по€сничного отдела позвоночника от -2,0 и ниже. ”частницы одной группы получали 1 мл раствора деносумаба (60 мг) каждые 6 мес€цев и таблетку плацебо внутрь еженедельно, другой группе раз в полгода делали инъекцию 1 мл плацебо и раз в неделю испытуемые получали таблетку алендроната (70 мг). ¬се женщины ежедневно принимали не менее 500 мг кальци€ и витамин ƒ3. —реднее процентное изменение ћѕ  в общем показателе бедра за 12 мес€цев с начала исследовани€ у принимавших деносумаб составило 3,5%, у принимавших алендронат Ч 2,6% (р<0,0001). ƒеносумаб способствовал повышению ћѕ  вертела бедренной кости на 4,5% (3,4% дл€ алендроната), по€сничного отдела Ч на 5,3% (4,2% дл€ алендроната; р<0,0002 во всех точках). »сследовани€ DECIDE [2] и STAND [21] показали быстрое снижение концентрации маркеров костной резорбции в плазме крови при лечении деносумабом. ћаксимальное снижение наблюдалось в первый мес€ц после приема препарата дл€ CTX: 89% против 61% у женщин, получавших алендронат (р<0,0001); к третьему мес€цу Ч 89% против 66% (р<0,0001). —нижение показателей маркеров костной резорбции аминотерминального пропептида протоколлагена I типа (P1NP) также было более значимо в группе против 11% дл€ принимавших алендронат. ћаксимальное снижение концентрации P1NP было отмечено через 3 мес€ца Ч на 76% в группе женщин, получавших деносумаб, против 56% в группе алендроната и сохран€лось на прот€жении 12 мес€цев лечени€ (p<0,0001). —одержание P1NP в группе принимавших деносумаб в первый мес€ц после приема снизилось на 26% и отличалось от такового в контрольной группе. ¬ насто€щее врем€ клинически подтверждено, что деносумаб обладает благопри€тным профилем долгосрочной безопасности. ѕо данным Leonard M. и соавторов [25], частота нежелательных €влений у пациентов, получавших терапию деносумабом, не отличалась
от таковой в контрольной группе. јнализ результатов рандомизированных клинических исследований и 6-летнего изучени€ деносумаба свидетельствует о том, что лечение препаратом хорошо переноситс€ и в целом безопасно дл€ больных ќѕ [29].
“аким образом, успешный международный опыт клинического применени€ и обширна€ доказательна€ база деносумабa демонстрируют его хороший профиль переносимости и высокую клиническую эффективность, позвол€ющую существенно улучшить прогноз пациентов с ќѕ. ѕотенциальна€ возможность применени€ деносумаба в качестве монотерапии у пациентов с ќѕ, удобство применени€ (один раз в 6 мес. подкожно) свидетельствуют о несомненных перспективах использовани€ препарата дл€ лечени€ и профилактики системного остеопороза и предупреждени€ переломов костей на фоне этого заболевани€. ƒеносумаб (Prolia, ЂAmgen Incorporationї) €вл€етс€ первым препаратом, представл€ющим собой человеческое рекомбинантное моноклональное антитело к RANKL. ќн разрешен к применению в —Ўј ( FDA, 9 августа 2009) и странах ≈— (≈ћ≈ј,
2 июн€ 2010), в –оссии с окт€бр€ 2011 г. ¬ насто€щее врем€ лечение деносумабом получают 520000 пациентов более чем в 58 странах мира. ¬ведение в практику деносумаба позвол€ет больным системным остеопорозом с оптимизмом смотреть в будущее.
другим потенциальным кандидатом, в качестве средства дл€ лечени€ постменопаузального ќѕ, €вл€етс€ оданакатиб (ћ -0822) Ч непептидный ингибитор катепсина  , основного протеолитического фермента ќ  [36].  атепсин   играет ключевую роль в тканевой деструкции, осуществл€емой остеокластом, ремоделировани€ кости и деградации хр€щa. ѕри резорбции костной ткани после растворени€ гидроксилапатитов происходит расщепление органических компонентов матрикса с участием катепсина  . ¬ результате действи€ этого фермента из полости резорбции кости в кровоток попадают большие фрагменты разрушенного коллагена, состо€щие из N-телопептидов и св€занных с ними поперечных пиридиновых мостиков-сшивок, а также —-телопептидов коллагена типа I (—“’). ”становлено, что протеолитическа€ активность катепсина   наиболее высока€ при низких значени€х рЌ [42].
¬ преклинических экспериментах на животных и клинических наблюдени€х определена высока€ и избирательна€, ингибирующа€ функцию катепсина  , способность одана-катиба [25, 40]. ѕри приеме препарата в дозе 50 мг внутрь еженедельно в течение 36 мес€цев 399 женщинами с верифицированными признаками ќѕ отмечалось снижение концентрации в плазме крови маркеров резорбции костной массы Ч —“’ , NTX и PINP на 50% , 60% и 25% соответственно в сравнении с исходными показател€ми. ќдновременно отмечалось повышение абсолютных показателей минеральной плотности костной массы бедренной кости на 5,8%, вертела бедренной кости на 5,0% и по€сничного отдела позвоночника на 7,9% [9, 40]. ѕрием оданакатиба в течение 36 мес€цев снижал риск развити€ повторных нетравматических переломов проксимального отдела бедренной кости на 8,3%, в по€сничном отделе позвоночника на 10,7%. ѕо данным American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), международное рандомизированное плацебоконтролируе-мое исследование, выполн€емое с участием 16000 пациентов, направленное на оценку клинической эффективности и безопасности оданакатиба, назначаемого дл€ лечени€ и предотвращени€ переломов у женщин, больных постменопаузальным остеопорозом, должно завершитьс€ в 2012 году.
до насто€щего времени дл€ лечени€ ќѕ примен€ютс€ в основном препараты, ингибирующие костную резорбцию, в результате чего подавл€етс€ активность остеокластов с уменьшением полостей резорбции и снижаетс€ костный метаболизм. ќднако препараты, подавл€ющие разрушение
кости, не повышают существенно массу костной ткани, эквивалентом которой при денситометрических измерени€х служит ћѕ . ¬осстановление массы костной ткани и структуры кости не достигает уровн€ нормы при использовании только антирезорбтивных препаратов и требует присоединени€ анаболических лекарственных средств [43].
—ущественным достижением в остеологии последнего дес€тилети€ €вл€етс€ внедрение в клиническую практику группы препаратов, объединенных общим термином Ч биологические агенты (biologics), оказывающих анаболическое вли€ние на развитие костной ткани. ¬ отличие от традиционных средств лечени€ постменопаузального ќѕ [43, 58], биологические агенты оказывают более селективное действие на молекул€рные и клеточные компоненты, участвующие в развитии заболевани€. —реди чрезвычайно широкого спектра биологически активных факторов, принимающих участие в развитии остеобласто- и остеокластогенеза, особое внимание исследователей привлечено к семейству рецепторов трансформирующего фактора роста-¬ (TGF-B) и молекулам Wnt/B-катенин внутриклеточной сигнальной системы. ќни рассматриваютс€ как основные мишени дл€ получени€ новых лекарственных средств лечени€ остеопороза, обладающих анаболическими свойствами [20, 30].
¬ серии ранее проведенных экспериментальных работ [24, 54] было установленно, что Wnt/B-катенин сигнальный путь играет ключевую роль в дифференциации и пролиферации пре- и остеобластных клеток, воздейству€ через различные сигнальные молекулы на гены-мишени в €дре клетки. ¬ этих преклинических исследовани€х [24] была установлена важна€ роль Wnt/B-катенин сигнального пути в регул€ции развити€ и функции остеобластов, в формировании костного скелета и его прочности, достижени€ уровн€ костной массы.
Ћиганд Wnt, представл€ющий собой богатый цистеином гликопротеин, вход€щий в состав семейства из 19 членов, взаимодействует с тропным к нему Frizzled-рецепторным комплексом, состо€щим из трансмембранного протеина Frizzled (Fzd) и сопр€женного с ним ко-рецептора липо-протеина низкой плотности (LRP 5/6) (рис. 3, ј). јктиваци€ молекулой Wnt рецепторного комплекса приводит к повышению функции сопр€женного с Frizzled-рецептором цитоплазматического компонента, белка Disheveled (Dsh), ингибирующего, в свою очередь, св€занные с ним протеины GSK-3, APC и AXIN. —нижение активности киназы глико-генсинтазы (GSK-3), важного регул€тора Ђканоническогої Wnt/B-катенин сигнального пути в пре- и остеобластной клетке, представл€ющего собой киназу, фосфорилирующую аминоконцевую часть B-катенина, приводит к стабилизации B-катенина, его накоплению в цитоплазме и последующей транслокации в €дро клетки. B-катенин, попада€ в €дро, вступает во взаимодействие с транскрипционными факторамиTCF/LEF/RUNX2 и регулирует экспрессию генов, необходимых дл€ стимул€ции регенерации костной ткани [24, 59]. ¬ течение р€да лет внимание исследователей было сфокусировано на вы€снении биохимических механизмов, контролирующих активность B-катенин/TCF/LEF комплекса. ”становлено, что при снижении (ингибиции) активности молекул Wnt или блокаде рецепторного Frizzled-LRP 5/6 комплекса (рис. 3, ¬, —) наблюдаетс€ существенное повышение функции киназы гликогенсинтазы (GSK-3) и как следствие фосфорилирование B-катенина с последующей его протеосомальной деградацией [15]. –азрушение B-катенина сопровождаетс€ снижением активности процессов транскрипции многих генов-мишеней Wnt/B-катенин сигнального пути, в число которых вход€т ген остеокальцина, остеопонтина и коллагена I типа, а также гены костных морфогенетических белков 2 и 4 (¬ћ– 2/4) (рис. 3, ј) [24, 54]. ¬ы€вление значимой роли киназы гликогенсинтазы в функции Wnt/B-катенин внутриклеточного сигнального
пути позволило предположить, что угнетение активности GSK-3 будет способствовать процессу костеобразовани€ и росту кости. ¬ исследовани€х, выполненных на интактных мышах C57BL6 и мышах линии SAMP6 с экспериментально вызванным остеопорозом, введение лити€ хлорида, ингибирующего функцию GSK-3, оказывало стимулирующее вли€ние на повышение активности процессов дифференциации и пролиферации остеобластных клеток, роста и развити€ костей. ¬ другой серии опытов на крысах, подвергнутых овариэктомии и с развившимс€ экспериментальным осте-опорозом, введение в течение 2 мес€цев per os препарата LY603281-31-8, ингибирующего активность киназы глико-генсинтазы, способствовало процессу костеобразовани€ при одновременном снижении числа остеокластов и резорбции кости в результате повышени€ соотношени€ OPG/RANKL
[1, 51].
фосфорилированный киназой гликогенсинтазы (GSK-3) в комплексе каркасных протеинов ј–— и AXIN, B-катенин сопр€гаетс€ с белком убиквитином и при участии 20S про-теасом подвергаетс€ деградации в цитоплазме остеобласта. ѕонижение концентрации B-катенина, вследствие его разрушени€, приводит к деактивации внутри€дерного транскрипционного комплекса TCF/LEF/RUNX2 и замедлению процессов дифференциации и пролиферации остеобласта, роста и развити€ костной ткани. ”частие убиквитин-про-теосомального механизма в регул€ции экспрессии генов и факторов транскрипции, вли€ние на дифференциацию и рост костной ткани, стимулировало поиск ингибиторов про-теасом как лекарственных средств лечени€ костной патологии [45]. ¬ результате проведенных преклинических экспериментов, выполненных in vitro и in vivo, клинических наблюдений, синтезированный препарат бортезомиб (Velcade, Millenium Pharmacuticals), ингибитор функции протеасом, разрешен к применению в —Ўј (FDA, июнь 2004) и странах западной ≈вропы (≈ћ≈ј, 26 апрел€ 2004) как средство лечени€ костной патологии, сопровождаемой остеопорозом.
функци€ Ђканоническойї Wnt/B-катенин сигнальной системы в физиологических услови€х регулируетс€ р€дом молекул, обладающих модулирующим или ингибирующим воздействием на лиганд Wnt либо Wnt-тропный рецептор.   таким сигнальным-ингибирующим молекулам относ€тс€ протеины sFRP, DKK1, Kremen 1 и 2, и SOST (склеростин) [20, 24, 31, 45] (см. рис. 3, ¬, —). sFRP (secreted Frizzled-related protein) угнетающие Wnt/B-катенин Ђканоническийї сигнальный путь, непосредственно св€зыва€сь с лигандом Wnt, наруша€ способность последнего вступать во взаимодействие с тройным к нему Frizzled-LRP 5/6-рецепторным комплексом (см. рис 3,¬). Ѕлокирование лиганда Wnt протеином sFRP сопровождаетс€ повышением активности киназы гликогенсинтазы (GSK-3) и фосфорилированием B-катенина с последующей его протеосомальной деградацией. Moore W.J. и соавторы [35], провед€ скрининг среди 440000 соединений с целью вы€влени€ малых молекул, способных ингибировать активность sFRP, установили, что пипери-динил дифенилсульфонил сульфонамиды про€вл€ют высокую аффинность к св€зыванию с протеином sFRP. »з этой группы веществ соединение WAY-316606 св€зывало sFRP c KD=0,08 мкћ и угнетало активность протеина в концентрации ≈—50=0,65 мкћ. ¬ экспериментах, выполненных на культуре остеобластных клеток мышей, соединение WAY-316606 в концентраци€х пор€дка 0,0001 мкћ угнетало активность sFRP и в опытах in vivo стимулировало процесс костеобразовани€ и рост костей [35].
Hегативное вли€ние на активность Wnt/B-катенин сигнальной системы оказывает протеин Dikkopf-1 (DKK-1), который, в сопр€жении с его ко-рецептором Kremen 1/2 (Krm 1/2), вступает во взаимодействие с рецептором липо-протеинов низкой плотности (LRP 5/6), вызыва€ его деградацию (см. рис 3, —) [31]. ¬ преклинических исследовани€х
установлено, что DKK-1 вовлекаетс€ в процесс развити€ остеопороза, обусловленного длительным введением глю-кокортикоидов либо дефицитом гормона эстрогена [41]. »нгибирующее вли€ние DKK-1 на функцию Wnt/B-катенин сигнальной системы устран€етс€ при использовании моноклонального антитела к DKK-1. ¬ведение грызунам моноклонального антитела к DKK-1 в течение четырех недель способствовало повышению ћѕ , увеличению числа осте-областных клеток, повышению соотношени€ OPG/RANKL и снижению резорбтивной активности остеокластов [41].
в серии ранее проведенных экспериментальных исследований было установлено, что протеин склеростин (SOST, Scl), продуцируемый и высвобождаемый остеоцитами и
–ис. 3. ¬ли€ние цитокинов ¬ћ–, Wnt и активина (ј—“) на процесс дифференцировки остеобласта (ј) и механизм действи€ антагонистов Wnt-сигнальной системы sFRP (B) и DKK-l/Kremen-l/Sclerostin (—)
јббревиатуры: ¬ћ– 2/4 Ч морфогенетический костный протеин; ¬ћ– I и BMP II Ч рецепторы I и II типа дл€ ¬ћ–-лиганда; LRP 5/6 Ч рецептор липопротеина низкой плотности 5 и 6; Wnt-протеин-лиганд, разновидность мышинного опухолевого вируса; Fzd Ч Frizzled, рецептор дл€ Wnt; ACTRI и ACTRII Ч рецепторы I и II типа дл€ активина; DSH Ч Dishevelled, протеин, сопр€гающий рецептор Fzd с ферментным комплексом B-катенина; GSK-3 Ч киназа гликогенсинтазы; ј–— Ч протеин аденоматозного полипа; AXIN Ч основной ингибирующий протеин; — -1 Ч киназа казеина 1; SMAD Ч внутриклеточный протеин, перенос€щий внеклеточный сигнал к €дру клетки; B-катенин, протеин, транслирующий сигнал от Fzd-рецептора к €дру клетки и участвующий в экспрессии генов; TCF Ч фактор внутри€дерной транскрипции генов; LEF1 Ч лимфоидный фактор 1, повышающий процесс св€зывани€ внутри€дерных компонентов; RUNX2 Ч внутри€дерный фактор транскрипции; sFRP Ч протеин, св€зывающий Wnt; DKK1 Ч Dickkopf, протеин, блокирующий способность молекулы Wnt взаимодействовать с Fzd-рецептором, SCL Ч склеростин; Krm 1/2 Ч Kremen 1/2, трансмембранный ко-рецептор DKK1.
остеобластами, выполн€ет ключевую роль в механизме торможени€ развити€ костной ткани по принципу отрицательной обратной св€зи [49]. —клеростин, сильный ингибитор остеокластогенеза, св€зываетс€ с рецептором липопроте-инов низкой плотности (LRP 5/6), представл€ющим собой ко-рецептор трансмембранного Frizzled-рецептора (см. рис. 3, —). Ѕлокада ко-рецептора LRP 5/6 склеростином способствует распаду рецепторного комплекса Frizzled-LRP 5/6, что приводит к нарушению взаимодействи€ последнего с лигандом Wnt. “ормозное вли€ние склеростина на функцию Wnt/B-катенин сигнальной системы сопровождаетс€ повышением процесса фосфорилировани€ B-катенина цитоплазматическим комплексом GSK-3/APC/AXIN с последующей убиквитин-протеосомальной деградацией B-катенина. —нижение концентрации B-катенина в цитоплазме и €дре остеобласта сопровождаетс€ угнетением процесса пролиферации и дифференциации клетки, замедлением роста и развити€ кости. ¬ клинических наблюдени€х установлено, что уровень концентрации склеростина в плазме крови женщин с постменопаузальным остеопорозом значительно превышает показатели здоровых женщин [49]. Ёкспериментальные исследовани€, выполненные на разных модел€х в услови€х in vitro и in vivo, показали высокую ингибирующую скле-ростин функцию препарата Scl-AbII (AMG-785) Ч моноклонального человеческого антитела к склеростину [28, 37, 38]. ѕрепарат вводили подкожно в дозах 3,10 и 30 мг/кг в течение двух мес€цев самкам Cynomolgus monkeys, а также овариэктомированным крысам с развившимс€ экспериментальным остеопорозом. Scl-AbII в дозо-зависимой эффективности увеличивал процесс костеобразовани€, повыша€ число трабекул и рост кости. јвторы отмечали также рост ћѕ  в бедренной кости и позвоночнике. ¬ыполненные Li X. » соавт. [28], другими исследовател€ми [3,38,49] пре-клинические эксперименты подтвердили предположение, что молеула склеростина может быть мишенью дл€ поиска новых анаболических средств лечени€ остеопороза. ¬ ходе начатой в 2010 году клинической II фазы исследований с применением моноклонального полностью человеческого антитела к склеростину (AMG-785 ) у женщин с постменопаузальным остеопорозом получены обнадеживающие результаты (сообщение Cummings S.R., 2011).
—емейство костных морфогенетических белков (¬ћ– 2/4) относитс€ к суперсемейству трансформирующих факторов роста B (TGFB), €вл€ющихс€ чрезвычайно важными регул€торными протеинами, индуцирующими процессы развити€ кости и репарацию переломов [32,56]. ѕротеины ¬ћ– 2/4 €вл€ютс€ лигандами TGFB-сигнального пути в пре- и остеобластной клетке, через которые они индуцируют транскрипцию гена RUNX2, имеющего важное значение в регул€ции процессов костного ремоделировани€, дифференциации ипролиферации остеобласта, ускорени€ процесса костеобразовани€ [22]. ѕротеины суперсемейства TGFB взаимодействуют с двум€ типами специфических трансмембранных рецепторных серин/треониновых киназ (BMPR I и BMPRII, рис. 3, ј). ¬заимодействие лиганда ¬ћ– 2/4 с рецепторами ведет к образованию внутриклеточного комплек-са-тетрамера, обусловливающего фосфорилирование рецептора ¬ћ–я I типа рецептором ¬ћ– II типа, следствием чего происходит индукци€ активности киназы ¬ћ–я I типа. ¬ последующей передаче сигнала участвуют протеины Smad 1/5 и ко-медиаторы (Co-Smad 4). ѕротеины Smad 1/5 после активации киназами ¬ћ–я I типа, образуют комплекс с —о-Smad 4. ќбразованный комплекс затем транслоцируетс€ в €дро остеобласта, где, вступа€ во взаимодействие с RUNX2, измен€ет его транскрипционную активность [57]. ѕриродными ингибиторами внутриклеточного сигнального пути, индуцируемого лигандами ¬ћ– 2/4, €вл€ютс€ ноггин, хор-дин, фоллистатин, BAMBI [20]. ¬ преклинических исследовани€х на грызунах с экспериментальным остеопорозом
показано, что внутрибрюшинное введение рекомбинантного человеческого ¬ћ–2 (rhBMP2) повышает количество пре- и остеобластных клеток, стимулирует дифференциацию и пролиферацию остеобластов, активирует процесс образовани€ кости [11].
јктивины, подобно другим молекулам семейства TGFB, передают свои сигналы через рецепторы типа I (ACTRI) и
II (ACTRII) киназы серин/треонина (рис. 3, ј). ¬заимодействие активина с рецептором типа IIA (ACTRIIA) или типом IIB (ACTRIIB) вызывает фосфорилирование активин типа I рецептора и последующего процесса фосфорилиро-вани€ цитоплазматических протеинов Smad2/3. ¬нутриклеточные сигнальные протеины Smad2/3, образу€ комплекс с ко-фактором Smad4, проникают в €дро остеобласта и стимулируют экспрессию NF-kB лиганда (RANKL), повыша€ процесс остеокластогенеза и резорбцию костной ткани. ¬ проведенных лабораторных исследовани€х, выполненных на культуре остеобластных клеток мышей, установили, что применение препарата ј—≈-011, представл€ющего собой внеклеточный домен ACTRIIA, стабилизированный доменом человеческого IgG-Fc, приводит к стимул€ции развити€ остеобласта и процесса костеобразовани€ [11,29]. ¬ первую фазу клинических наблюдений, проведенных на 48 женщинах в постменопаузе, введение единичных доз (3 мг/ кг внутривенно в течение 4 мес.) ј—≈-011 способствовало повышению в плазме крови костной щелочной фосфотазы на 16,6% в сравнении с контрольной группой и снижению показателей маркеров костной резорбции [11].
«ј Ћё„≈Ќ»≈
ќстеопороз по своему генезу €вл€етс€ мультифактор-ным заболеванием, в формирование которого существенный вклад внос€т факторы, принимающие участие в процессах костного ремоделировани€ и €вл€ющиес€ молекулами-мишен€ми дл€ поиска новых лекарственных средств.   их числу относ€т молекулы цитокиновой RANKL/RANK/OPG системы, Wnt/B-катенин сигнального пути, протеины семейства трансформирующего фактора роста B (TGFB) Ч BMPs и активин, а также р€д белков, про€вл€ющих свойства агонистов или антагонистов указанных молекул-мишеней.
SUMMARY
In a review of the literature reflects the modern understanding of the cellular-molecular mechanism development of osteoporosis. Reflects the importance of cytokine RANKL-RANK-OPG sistem and Wnt/fi-catenin signaling pathway in the development process of osteoblasto- and osteoclastogenesis. Noting the key role in the process of bone formation a number of molecules of cell signaling pathway and their antagonists are of interest as a target molecule to search for new drugs treatment for osteoporosis.
Key words: osteoporosis, RANKL-RANK-OPG sistem, Wnt/ fi-catenin signaling pathway, target molecules.
Ћ»“≈–ј“”–ј
1. Baron R., Rawadi G. Targeting the Wnt/B-catenin pathway to regulate bone formation in the adult skeleton // Endocrinol. Ч 2007. Ч Vol. 148, N6. Ч P. 2635-2643.
2. Brown J.P, Prince R.L., Deal C. et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized; blindet; phase 3 trial // J. Bone Miner. Res. Ч 2009. Ч Vol.
24, N1. Ч P. 153Ч161.
3.Canalis E. Update in new anabolic therapies for osteoporosis // J. Clin. Endocriol. Metab. Ч 2010. Ч Vol. 95, N4. Ч P. 1496Ч1504.
4.Choi S.C., Han J.K. Negative regulation of activin signal transduction // Vitam. Horm. Ч 2011. Ч Vol.85, N2. Ч P.79Ч104.
5.Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R. et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis // N. Engl. J. Med. Ч 2009. Ч Vol.361, N8. Ч P. 756Ч765.
6.Darnay B.G., Besse A., Poblenz A. et al. TRAFs in RANK signaling // Adv. Exp. Med.Biol. Ч 2007. Ч Vol.597, N1. Ч P. 152Ч159.
7.Dennison E.M. Osteoporosis in 2010: building bones and (safely) preventing breaks // Nat. Rev. Rheumatol. Ч 2011. Ч Vol.7, N1. Ч P. 80Ч82.
8.Dhanwal D.K.,Dennison E.M., Harvey N.C. et al. Epidemiology of hip fracture: worldwide geographic variation // Indian J. Orthop.-2011. Ч Vol.45, N1. Ч P. 15Ч22.
9.Eisman J.A., Bone H.G., Hosking D.J. et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: three-year continued therapy and resolution of effect // J. Bone Miner. Res. Ч 2011. Ч Vol.26, N2. Ч P. 242Ч251.
10.Fujisaki K., Tanabe N., Suzuki N. et al. Receptor activator of NF-kappaB ligand induced the expression of carbonic anhydrase II, cathepsin K, and matrix metalloproteinase-9 in osteoclast precursor RAW 264-7 cells // Life Sci. Ч 2007. Ч Vol.30, N4. Ч P. 1311Ч1318.
11.Gallagher J.C., Sai A.J. Molecular biology of bone remodeling: implications for new therapeutic targers for osteoporosis // Maturitas.-
2010. Ч Vol.65, N4. Ч P. 301Ч307.
12.Gruber R. Osteoporosetherapie und Frakturheilung // J. Fur Mineralstoffwechsel. Ч 2010. Ч Bd.17, N1. Ч S. 6Ч10.
13.Harvey N.,Dennison E.M., Cooper C. Osteoporosis: impact on health and economics // Nat. Rev. Rheumatol. Ч 2010. Ч Vol.6, N1. Ч P. 99Ч105.
14.Haussler B., Gothe H., Gol D. et al. Epidemiology; treatment and costs of osteoporosis in Germany- the Bone EVA Study // Osteoporosis Int. Ч 2007. Ч Vol.18, N1. Ч P. 77Ч84.
15.Hoeppner L.H., Secreto F.J., Westendorf J.J. Wnt signaling as a therapeutic target for bone diseases // Expert. Opin. Ther. Targets. Ч
2009. Ч Vol.13, N4. Ч P. 486Ч496.
16.Hofbauer L., Rachner T. Die rolle des RANK/RANKL/OPGSignalwegs in Knochenstoffwechsel // Forbildung Osteologie. Ч Bd.3, N5. Ч S. 118Ч121.
17.Imai Y., Kondoh S., Kouzmenko A., Kato S. Minireview: osteoprotective action of estrogenes is mediated by osteoclastic estrogen receptor-alpha // Mol. Endocrinol. Ч 2010. Ч Vol.24, N5.Ч P. 877Ч885.
18.IOF World Congress on Osteoporosis and 10th European Congress of Clinical and Economic aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis //Osteoporosis Int. Ч 2010. Ч Vol.21,
N5. Ч S1ЧS6.
19.Jabbar S., Drury J., Nordham J.N. et al. Osteoprotegerin, RANKL and bone turnoval in postmenopausal osteoporosis // J. Clin. Pathol. Ч
2011. Ч Vol.64, N4. Ч P.354Ч357.
20.Jacob F. Neue targets in der Osteporosetherapie // Dtsch. Med. Wochenschr. Ч 2011. Ч Bd.136, N17. Ч S. 898Ч903.
21.Kendler D.L., Benhamou C.I., Brown J.P. et all. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy // J. Bone Miner. Res. Ч
2010. Ч Vol.25, N1. Ч P.72Ч81.
22.Komori T. Regulation of osteoblast defferentiation by RUNX2 // Osteoimmunology. Ч 2010. Ч Vol.658, N1. Ч P. 43Ч49.
23.Kosteniuk P.J., Nguyen H.Q., McCabe J. et al. Denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, inhibits bone resorption and increases BMD in knok-in mice that express chimeric (murine/ human) RANKL // J. Bone Miner. Res. Ч 2009. Ч Vol.24, N2. Ч P. 182Ч195.
24.Kubota T., Michigami T., Ozono K. Wnt signaling in bone // Clin Pediatric Endocrinol. Ч 2010. Ч Vol.19, N3. Ч P. 49Ч56.
25.Leonard M., Lehmann M.K., White D.A., Wyman M. Denosumab: a new therapy for osteoporosis // Pharmacotherapy Update. Ч 2010. Ч Vol.13, N1. Ч P. 10Ч19.
26.Lesnyak O.M., Benevolenskaya L.I. Osteoporosis in Russian Federation: problems and perspectives // Rheumatol. Sci. Pract. Ч 2010. Ч Vol.4, N1. Ч P. 14Ч18.
27.Lewiecki E.M. Clinical use of denosumab for the treatment for postmenopausal osteoporosis // Cuur. Med. Res. Opin. Ч 2010. Ч Vol.26, N2. Ч P. 2807Ч2812.
28.Li X., Ominsky M.S., Warmington K.S. et al. Sclerostin antibody treatment increases bone formation, bone mass, and bone strength in rat model of postmenopausal osteoporosis // J. Bone Miner. Res. Ч
2009. Ч Vol.24, N4. Ч P. 578Ч588.
29.Lotinun S., Pearsall R.S., Horne W.C. et al. Activin receptor signaling: a potential therapeutic target for osteoporosis // Cuur. Mol. Pharmacol. Ч 2011. Ч Vol.4, N3. Ч P. 105Ч115.
30.Marie P.J., Kassem M. Osteoblasts in osteoporosis: past, emerging, and future anabolic targets // Eur. J. Endocrinol. Ч 2011. Ч Vol.165, N1. Ч P. 1Ч10.
31.Mason J.J., Williams B.O. SOST and DKK: antagonists of LRP family signaling as target for treating bone disease // J. Osteoporose.-
2010. Ч Vol. 2010: 460120.
32.Matsumoto T., AbeM. TGF-6-related mechanisms of bone destruction in multiple myeloma // Bone. Ч 2011. Ч Vol.48, N2. Ч P. 129Ч134.
33.Mikosch P., Osteoporosetherapie mit Denosumab: 6-Jahres-Daten zu Knochendichte, Knochensatz und Vertraglichkeit // J. fur Mineralstoffwechsel. Ч 2011. Ч Bd.18, N1. Ч S. 56Ч57.
34.Moen M.D., Keam S.J. Denosumab: a review of its use in the treatment of menopausal osteoporosis // Drug Aging. Ч 2011. Ч Vol.28, N1. Ч P. 63Ч82.
35.Moore W.J., Kern J.C., Bhat R. et al. Modulation of Wnt signaling through inhibition of secreted Frizzled-related protein 1 (sFRP-1) with N-substituted piperidinyl diphenylsulfonyl sulfonamides: part II // Bioorg. Med. Chem. Ч 2010. Ч Vol.18, N1. Ч P. 190Ч204.
36.Nagase Y., Tanaka S. Odanacatib (MK-0822) // Clin. Calcium. Ч
2011. Ч Vol.21, N1 Ч P. 59Ч62.
37.Ominsky M.S., Vlasserous F., Jolette J. et al. Two doses of sclerostin antibody in Cynomolgus monkeys increases bone formation, bone mineral density, and bone strength // J. Bone Miner. Res. Ч
2010. Ч Vol.25, N5.Ч P. 948Ч959.
38.Padhi D., Jang G., Stouch B.,Fang L., Posvar E. Single-dose, placebo-controlled, randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody // J. Bone Miner. Res. Ч 2011. Ч Vol.26, N1. Ч P. 19Ч26.
39.Pereira R.M.R., de Carvalho J.F., Canalis E. Glucocorticoid-induced osteoporosis in rheumatic diseases // Clinics. Ч 2010. Ч Vol.65, N11. Ч P. 1197Ч1205.
40.Perez-Castrillon J.L., Pinacho F., De Luis D. et al. Odanacatib, a new drug for the treatment of osteoporosis: review of the results in postmenopausal women // J. Osteoporosis. Ч 2010. Ч Vol.2010: 401581.
41.Pinzone J.J., Hall B.M., Thudi N.K. et al. The role of Dikkopf-1 in bone development, homeostasis, and disease // Blood. Ч 2009. Ч Vol. 119, N3. Ч P.517Ч525.
42.Raggatt L.J., Partridge N.C. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling // J. Biol. Chem. Ч 2010. Ч Vol.285, N33. Ч P. 25103Ч25108.
43.Rozhinskaya L.Y., Belaya Z.E. Treatment of osteoporosis: advances and perspectives // Profilac. Med. Ч 2009. Ч N6. Ч P. 21Ч26.
44.Ruckle J., Jacobs M., Kramer W. et al.Single-dose, randomized, double-blind, placebo-controlled study of ACE-011 (ActRIIa-lgG1) in postmenopausal women // J. Bone Miner. Res. Ч 2009. Ч Vol.24, N4.
Ч P.744Ч752.
45.Ruschak A.M., Slassi M., Kay L.E., Schimmer A.D. Novel proteasome inhibitors to overcome bortezomib resistence // J. Natl. Cancer Invest. Ч 2011. Ч Vol.103, N13. Ч P. 1007Ч1017.
46.Sagalovsky S., Schonert M. RANKL-RANK-OPG system and bone remodeling: a new approach on the treatment of osteoporosis // Clin. Exptl. Pathol. Ч 2011. Ч Vol.10, N2. Ч P. 146Ч153.
47.Sarahrudi K., Mousavi M., Thomas A. et al. Elevated level of macrophage colony-stimulating factor in human fracture healing // J. Orthoped. Res. Ч 2010. Ч Vol.28, N5. Ч P. 671Ч676.
48.Schulze J., Seitz S., Saito H. et al. Negative regulation of bone formation by the transmembrane Wnt antagonist Kremen-2 // PloS ONE. Ч 2010. Ч Vol.5, N4. Ч e10309.
49.Silverman S.L. Sclerostin //J. Osteoporosis. Ч 2010. Ч Vol.2010: 941419.
50. Sugimoto T. Anti-RANKL monoclonal antibody denosumab (AMG 162) // Clin. Calcium. Ч 2011. Ч Vol.21, N1. Ч P.46Ч51.
51.Trivedi R., Goswami R., Chattopadhyay N. Investigational anabolic therapies for osteoporosis // Expt. Opin. Invest. Drugs. Ч
2010. Ч Vol. 19, N8. Ч P. 995Ч1005.
52.Trouvin A.-P., Goeb V. Receptor activator of nuclear factor-kB ligand and osteoprotegerin: maintaining the balance to prevent bone loss // Clin. Intervent. Aging. Ч 2010. Ч Vol.5, N4. Ч P. 345Ч354.
53.Umland E.M. An update on osteoporosis epidemiology and bone physiology // Univer. Tennessee Adv. Stud. Pharmacy. Ч 2008. Ч Vol.5, N7. Ч P.210Ч214.
54.Valkenburg K.C., Graveel C.R., Zylstra-Diegel C.R. et al. Wnt/Bcatenin signaling in normal and cancer stem cells // Cancers. Ч 2011. Ч Vol.3, N2. Ч P. 2050Ч2079.
55.Wadas T.J., Deng H., Sprague J.E. et al. Targeting the avb3 integrin for small-animal PET/CT of osteolytic bone metastases // J. Nucl. Med. Ч 2009. Ч Vol.50, N11. Ч P.1873Ч1880.
56.Wagner D.O., Sieber C., Bhushan R. et al. BMPs: from bone to body morphogenetic proteins // Sci. Signal. Ч 2010. Ч Vol.3, N107:mr 1.
57.Wang L., Zhang X., Guo Y. et al. Involvement of BMPs/Smad signaling pathway in mechanical response in osteoblasts //Cell Physiol. Biochem. Ч 2010. Ч Vol.26, N6. Ч P. 1093Ч1102.
58.Yang R.S., Liu S.H. Current pharmacological approaches to prevent and treated postmenopausal osteoporosis // Recent Patents on Endocrine, Metab. Immune. Drug Discov. Ч 2009. Ч Vol.3, N1. Ч P. 42Ч53.
59.Zeng X., Huang H., Tamai K. et al. Inhibition of Wnt signaling: control Wnt coreceptor LRP 6 phosphorilation/activation via Frizzled, Disheveled and Axin function // Development. Ч 2008. Ч Vol.135, N2.-P. 367Ч375.
60.Zhao Q., Wang X., Liu Y. et al. NFATc1: functions in osteoporosis // Int. J. Biochem. Cell Biol. Ч 2010. Ч Vol.42, N5. Ч P. 576Ч579.

пїњ